抗腫瘤藥物相關腎損害患者的臨床病理特點分析

耿同會，李涵，靳晶晶，程美娟，張勝雷，白亞玲，徐金升

2015年世界衛生組織（WHO）估計癌癥已成為人類第二大死因，僅次于心血管疾病［1］。癌癥是危害中國居民健康的疾病之一，其每年發病數和死亡數分別占全球的23.7%和30.0%，給社會帶來沉重負擔［2］。腫瘤治療導致的腎損害也日益受到重視，腫瘤可以通過直接侵犯腎臟引起副腫瘤性腎小球腎炎等腎臟損傷；此外，腫瘤治療延長患者生存期的同時也增加了急性腎損傷（AKI）和慢性腎損傷的發生概率，且逐漸成為研究熱點［3-4］。患有腫瘤的腎臟病患者臨床表現多樣：在腫瘤學層面，包含血液系統腫瘤、實體瘤，治療涉及化療、放療、手術治療到免疫檢查點抑制劑、分子靶向藥物治療等；在腎臟病層面幾乎包含了各種類型的腎臟病理表現［5］。目前，國內外關于惡性腫瘤相關腎損害的腎臟病理研究相對較少，且多為個案報道，并未突出抗腫瘤藥物對腎損害的影響。本研究目的在于觀察本中心抗腫瘤藥物相關腎損害的臨床特征及腎臟病理類型分布情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年10月至2021年8月在河北醫科大學第四醫院腎內科住院并行腎穿刺活檢的≥18歲患者，腎損害出現時間位于發現腫瘤后或者與腫瘤同一時間出現，腎損害與惡性腫瘤或者腫瘤相關治療存在直接或間接關系。排除移植腎活檢、腎臟病理檢查為糖尿病腎病、乙型肝炎病毒相關性腎炎、系統性紅斑狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎等其他非腫瘤性腎病的患者。本研究共納入112例患者，平均年齡為（59.1±10.3）歲，其中男75例、女37例。既往應用化療、分子靶向藥物或免疫檢查點抑制劑等全身治療的患者納入抗腫瘤藥物組（65例），其余患者納入未用抗腫瘤藥物組（47例）。本研究已通過河北醫科大學第四醫院倫理委員會審批（審批號：No.2020ky189）。

1.2 臨床資料 收集患者的一般資料、實驗室檢查和病理資料。

（1）一般資料包括：年齡、性別、腎穿刺活檢時間、其他合并癥、確診惡性腫瘤時間、腫瘤部位、腫瘤病理診斷、腫瘤相關并發癥、臨床用藥情況、吸煙情況（一生中連續或累積吸煙6個月及以上者）、是否發生AKI。

（2）實驗室檢查包括：血紅蛋白、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、D-二聚體、尿常規、尿蛋白定量。

（3）病理資料包括：所有患者行B超引導下經皮腎穿刺活檢術，取腎組織常規行光鏡、免疫熒光檢查。腎臟病理表現為多種形式病變時，在每種類型的腎臟病理改變中分別統計。

1.3 分組情況 為在臨床診治中有效避免腎損傷，基于既往研究結果［6］，本研究對腫瘤相關腎損害患者發生AKI的危險因素進行分析，包括吸煙情況、性別、年齡、腫瘤部位、治療措施。根據WHO關于老年的定義分為＜65歲患者及≥65歲患者；腫瘤部位分為實體瘤與血液系統腫瘤；治療措施分為未用抗腫瘤藥物，既往應用過化療藥物、分子靶向藥物或免疫檢查點抑制劑，本研究納入的既往應用免疫檢查點抑制劑的患者均為免疫檢查點抑制劑聯合治療的患者。

1.4 隨訪 對于部分納入隨訪系統的患者進行腎功能預后隨訪，腎功能預后判定標準：（1）恢復：患者血肌酐恢復至參考范圍；（2）部分恢復：血肌酐有所恢復，但未達到參考范圍；（3）未恢復：血肌酐未恢復至參考范圍或更加嚴重。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用Man-WhitneyU檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；腫瘤相關腎損害患者發生AKI的危險因素采用二元Logistics回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤疾病譜 實體瘤患者94例，其中消化系統腫瘤30例、呼吸系統腫瘤25例、泌尿生殖系統腫瘤19例、乳腺腫瘤11例、甲狀腺腫瘤4例、混合惡性腫瘤4例、中樞神經系統腫瘤1例；血液系統腫瘤18例，其中多發性骨髓瘤14例、淋巴瘤4例。

2.2 抗腫瘤藥物相關腎損害患者的臨床特征 抗腫瘤藥物組中59例實體瘤患者發生AKI 30例（50.8%），6例血液系統腫瘤患者發生AKI 4例（4/6）。未用抗腫瘤藥物組中35例實體瘤患者發生AKI 11例（31.4%），12例血液系統腫瘤患者發生AKI 6例（50.0%）。抗腫瘤藥物組治療前血肌酐為80.8（60.1）μmol/L，治療后血肌酐為128.7（161.1）μmol/L；抗腫瘤藥物組治療前后血肌酐比較，差異有統計學意義（Z=-64.505，P＜0.001）。

抗腫瘤藥物組性別、吸煙比例、血清白蛋白、尿蛋白陽性率與未用抗腫瘤藥物組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組年齡、血紅蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、D-二聚體、糖尿病比例、高血壓比例、總膽固醇、三酰甘油、尿蛋白定量、AKI發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between cancer patients with kidney injury with and without anticancer drug treatment

2.3 抗腫瘤藥物相關腎損害患者的腎臟病理類型分析 抗腫瘤藥物組最主要的病理表現為腎小管間質損傷34例（52.3%），其次為膜性腎病12例（18.5%）、IgA腎病11例（16.9%）、局灶節段性腎小球硬化癥6例（9.2%）、缺血性腎損傷6例（9.2%）、管型腎病5例（7.7%）、腎淀粉樣變性3例（4.6%）、系膜增生性腎小球病3例（4.6%）、血栓性微血管病1例、足細胞病1例、腎小球微小病變1例。

未用抗腫瘤藥物組最主要的病理表現為膜性腎病18例（38.3%）、腎小管間質損傷18例（38.3%），其次為IgA腎病7例（14.9%）、管型腎病4例（8.5%）、缺血性腎損傷3例（6.4%）、腎淀粉樣變性2例、系膜增生性腎小球病2例、局灶節段性腎小球硬化癥2例、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關小血管炎腎損害1例。具體病理特點見表2。

表2 抗腫瘤藥物相關腎損害患者的病理特點Table 2 Pathological characteristics of patients with anticancer drugrelated renal damage

抗腫瘤藥物組中化療43例，應用的藥物包括：順鉑、奧沙利鉑、多西他塞、培美曲塞、紫杉醇、卡培他濱、長春新堿、沙利度胺、多柔比星、環磷酰胺等；腎臟病理表現中腎小管間質損傷21例，其次為膜性腎病10例，IgA腎病5例、局灶節段性腎小球硬化癥5例、缺血性腎損傷3例等。應用分子靶向藥物14例，其中應用貝伐珠單抗5例、埃克替尼3例、阿帕替尼2例，阿法替尼、吉非替尼/克唑替尼、奧希替尼/克唑替尼、曲妥珠單抗/吡咯替尼各1例；病理表現中腎小管間質損傷9例，IgA腎病3例、缺血性腎損傷3例、局灶節段性腎小球硬化癥1例。應用免疫治療8例，應用的藥物包括信迪利單抗3例，納武利尤單抗、卡瑞麗珠單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗各1例，均為聯合應用其他藥物患者；腎臟病理表現中腎小管間質損傷5例，IgA腎病3例、膜性腎病1例、系膜增生性腎小球病1例。3種治療方式患者最主要的病理表現均為腎小管間質損傷，其余病理表現各異，詳見表3。

表3 應用不同抗腫瘤藥物患者的腎臟病理表現Table 3 Renal pathological manifestations of cancer patients with different anticancer drugs

2.4 兩組實體瘤腎臟病理表現比較 抗腫瘤藥物組實體瘤腎臟病理表現為膜性腎病比例低于未用抗腫瘤藥物組、腎小管間質損傷比例高于未用抗腫瘤藥物組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組實體瘤患者腎臟病理表現比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of renal pathological manifestations between solid cancer patients with kidney injury with and without anticancer drug treatment

2.5 抗腫瘤藥物相關腎損害患者發生AKI的二元Logistics回歸分析 以是否發生AKI（賦值：未發生AKI=0，發生AKI=1）為因變量，以吸煙（賦值：是=1，否=0）、性別（賦值：女性=0，男性=1）、年齡（賦值：≤65歲=0，＞65歲=1）、腫瘤類型（賦值：實體瘤=0，血液系統腫瘤=1）、治療措施（賦值：未用抗腫瘤藥物=0，既往應用化療=1，既往應用分子靶向藥物=2，既往應用免疫檢查點抑制劑聯合治療=3）為自變量進行二元Logistics回歸分析結果顯示，以實體瘤作參照，血液系統腫瘤發生AKI的OR值為4.267（P=0.003），以未用抗腫瘤藥物組作參照，既往應用過免疫檢查點抑制劑聯合治療的患者發生AKI的OR值為9.644（P＜0.001），見表5。

表5 抗腫瘤藥物相關腎損害患者發生急性腎損傷的二元Logistics回歸分析Table 5 Binary Logistic analysis of factors associated with anticancer drug-induced acute renal injury

2.6 關于腎功能預后的分析 未用抗腫瘤藥物組共有19例納入慢性病管理系統，其中腎穿刺后共有17例患者進行了抗腫瘤治療，包括手術治療11例，化療4例，手術聯合化療1例，放療1例。行抗腫瘤治療的17例患者中完全恢復9例，部分恢復3例，未恢復5例，完全或部分恢復的患者占比70.6%。未治療的2例患者表現為完全恢復或部分恢復。

抗腫瘤藥物組共有27例納入本科慢性病管理系統，其中化療17例，分子靶向治療5例，免疫治療5例。未停藥的患者5例，其中完全恢復1例，部分恢復2例，未恢復2例。停藥的患者22例，其中完全恢復9例，部分恢復7例，未恢復6例。未停藥的患者完全或部分恢復的比例為60%，停藥的患者完全或部分恢復的比例為72.7%。

3 討論

腎臟疾病是抗腫瘤藥物常見的不良反應，惡性腫瘤本身可能會導致各種腎臟問題，包括AKI、腫瘤溶解綜合征、水電解質紊亂以及慢性腎臟病等［7］。許多新出現的抗癌藥物會直接或間接影響腎臟，影響藥物的治療效果，帶來不良預后［8］。在慢性腎臟疾病中，腎功能主要與腎間質纖維化的程度相關。使用肌酐水平來評估腎功能可能受到多種因素的影響［5］。腎活檢對于了解抗腫瘤藥物相關腎損害有重要意義。本研究選取了本院8年來腫瘤及抗腫瘤藥物相關腎損害并行腎穿刺活檢的患者，分析其腎損害的臨床及腎臟病理特點。

本研究納入的實體瘤患者多于血液系統腫瘤，考慮到成人實體惡性腫瘤的發病率較高，就診于腎臟內科的可能性更高［1］。臨床特點方面，新的抗癌治療策略如靶向治療和免疫檢查點抑制劑的使用與腎毒性有關［9］，抗腫瘤藥物組血肌酐水平較應用藥物前顯著升高，提示抗腫瘤藥物對于腎功能存在一定的影響，治療中對腎功能的密切監測有助于改善療效及患者長期預后。未用抗腫瘤藥物組患者的病理表現多為膜性腎病，常伴隨大量尿蛋白與嚴重的低蛋白血癥［10］，本研究結果顯示該組患者尿蛋白陽性率較高，血清白蛋白較低。而抗腫瘤藥物組發生AKI的患者較多，尿蛋白陽性的比例較低。未用抗腫瘤藥物組患者吸煙比例較高，該組患者腎臟病理表現多為膜性腎病，有研究表明，腫瘤相關膜性腎病患者年齡通常＞65歲，吸煙＞20包/年，吸煙比例較高，本研究結果與之一致［11］。不同的臨床特點對于抗腫瘤藥物相關腎損害有一定的鑒別作用。

病理特點方面：抗腫瘤藥物組腎臟病理特點以腎小管間質損傷為主。鉑類等傳統化療藥物有腎小管間質損傷等不良反應［12］。既往針對免疫檢查點抑制劑相關腎損害的腎臟病理分析中，大多數患者表現為腎小管間質損傷［13-14］，本研究結果與之一致。免疫檢查點抑制劑也有引起膜性腎病、腎小球微小病變，IgA腎病的病例報道［15-16］。分子靶向藥物會導致腎小管間質損傷、血栓性微血管病、各種腎小球疾病等。抗腫瘤藥物帶來的腎臟病理改變存在差異，且常伴隨AKI。本研究中，未用抗腫瘤藥物組患者以膜性腎病多見，這是與腫瘤同時發生的最常見的腎小球疾病，20%的病例可能由隱匿性惡性腫瘤引起，本研究結果與之一致［17］；其次為腎小管間質損傷與IgA腎病。腫瘤本身也存在導致急性腎小管間質損傷的原因，包括自身免疫性疾病和各種感染源等［18］。血液系統惡性腫瘤可以滲透到各種器官，包括腎臟，進而引起AKI，急性腎小管間質性腎炎可能是該病的首發癥狀［19-20］。在腎細胞癌、小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等患者中均存在關于IgA腎病的報道，且隨著腫瘤的治療，腎臟損傷有所減輕［21-23］。直腸癌與肺癌有導致抗中性粒細胞胞漿抗體相關小血管炎腎損害的病例，可能與腫瘤細胞對血管內皮產生免疫反應，釋放各種細胞因子并引起內皮損傷有關，免疫檢查點抑制劑等藥物也有IgA腎病、抗中性粒細胞胞漿抗體相關小血管炎腎損害等不良反應，與本研究病理類型分布的結果與之一致，發病機制方面有待進一步研究［24-25］。肺癌、乳腺癌和食管癌有關于局灶性節段性腎小球硬化的病例報道，而血栓性微血管病通常與胃癌、肺癌和乳腺癌患者有關［26］。

既往證據表明免疫檢查點抑制劑聯合化療有更高的AKI風險［27］。而靶向藥物導致的腎臟損傷常表現為尿蛋白、血栓性微血管病等。在一項對67 986例癌癥患者的回顧性隊列研究中發現，血液系統腫瘤AKI的發病率顯著高于實體瘤［28］。本研究中的血液系統腫瘤多為多發性骨髓瘤，管型腎病與腎臟淀粉樣變性為常見病理表現，在臨床方面以AKI的表現常見。另外也有關于淋巴瘤患者發生AKI的病例報道，可能通過腫瘤產生自身抗體、分泌異常蛋白介導腎損傷等機制發生［29-30］。在血液系統腫瘤或者既往應用過免疫檢查點抑制劑聯合傳統化療藥物的患者中，應更加警惕AKI的發生，治療過程中需要嚴密監測腎功能。

預后方面，隨訪患者中，未用抗腫瘤藥物組經治療后有70.6%的患者出現了腎功能恢復，抗腫瘤藥物組72.7%的患者在停藥后出現了腎功能恢復。考慮與腫瘤經治療后或者藥物停用后對于腎臟的直接或者間接影響減弱相關。而未治療或停藥的部分患者腎功能也有不同程度的恢復，可能因為本研究所納入的患者同時也在進行腎臟病方面的治療，影響腎功能的轉歸。關于預后需要更大的樣本研究進一步驗證。

本研究存在一定的局限性。雖然本研究所選取的患者腎臟活檢時間在惡性腫瘤發現及應用抗腫瘤藥物之后，在臨床判斷上兩者存在直接或者間接聯系，但是并非所有患者為副腫瘤性腎臟疾病。有些患者可能為腫瘤引起代謝異常、體內容量變化等間接原因導致腎臟損害，同時也不除外惡性腫瘤與腎臟疾病并存狀態，如IgA腎病、ANCA相關小血管炎腎損害等，尚需免疫組化、更精確的治療及隨訪進一步判斷二者的關系。

綜上所述，抗腫瘤藥物在臨床治療中對于腎功能存在一定的影響，不同抗腫瘤藥物造成的腎臟損害發病機制與病理表現不同，針對危險因素，了解臨床及病理特點對指導治療與改善患者的遠期預后至關重要。抗腫瘤藥物相關腎損害患者的臨床及病理存在多種類型，抗腫瘤藥物可能會導致腎功能的損害，應用期間應警惕腎小管間質損傷。

作者貢獻：白亞玲、徐金升提出研究思路，設計研究方案，研究命題的提出、設計；耿同會、李涵負責數據收集、整理和統計學分析，圖表的繪制，結果的可視化呈現，負責論文起草、初步撰寫；靳晶晶、程美娟、張勝雷負責論文審閱、修改；徐金升負責最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。