制動試驗對不寧腿綜合征的診斷意義

張偉，常遠，馮軍軍，韓芳

不寧腿綜合征（RLS）是臨床常見的神經系統運動-感覺障礙性疾病［1］，在普通人群中RLS發病率為5%～15%，35歲以上女性發病率是男性的2倍［2］。研究表明，大于18歲人群中RLS患病率為7.2%［3］。流行病學研究顯示，RLS與神經-精神疾病、心腦血管疾病、腎臟疾病、營養代謝性疾病及妊娠等相關［4］。RLS患者易合并焦慮、抑郁及睡眠障礙［5］。國外的一項研究提示，肝硬化患者RLS發生率為38.4%，其中54.5%為重度RLS［6］。RLS已經成為嚴重影響患者生活質量的疾病，已經引起臨床醫生的重視。

目前RLS的病因及發病機制尚不明確。2014年美國睡眠醫學會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）發布的睡眠障礙國際分類第3版［7］（International classification of sleep disorders，3rd ed，ICSD-3） 提 出了RLS診斷標準：（1）有想活動腿的強烈欲望，常伴腿部不適或由腿部不適導致，這些癥狀必須符合：①休息和不活動如躺下或坐著時出現或加重，②可在活動如走路或伸展腿部后部分或完全緩解，③癥狀可僅出現在傍晚或夜間，或即使在日間出現，但與日間相比夜間癥狀更明顯。（2）以上這些特征要除外由藥物或行為習慣所致，如腿部痙攣、不適的姿勢、肌痛、靜脈曲張、腿部水腫、關節炎等。（3）以上癥狀引起擔心、情緒低落、睡眠障礙，以及身心、社交、職業、受教育、行為或其他重要領域的功能障礙。目前RLS的確診主要依靠臨床表現［8-9］，隨年齡增長RLS相關癥狀發生率增加［10］。盡管多導睡眠監測（PSG）能夠為診斷RLS提供客觀證據，但PSG不是RLS的常規檢查。制動試驗（SIT）是用于評估清醒期周期性肢體運動（periodic limb movements while awake index，PLMW）和相關感覺癥狀的試驗，于1988年首次用于驗證左旋多巴對RLS患者的治療效果，有醫務工作者從中受到啟發，將該試驗用來評估RLS患者睡前雙下肢不適程度，為進一步提高試驗的有效性，提高其診斷RLS的靈敏度，試驗持續時間從30 min延長至60 min。即在睡前1 h，受試者在清醒狀態下舒適地坐在床上，雙下肢伸展且保持45°外展，與身體呈135°角，佩戴無呼吸相關導聯的PSG，如監測期間清醒時周期性肢體運動指數（PLMWI）≥40次/h，則支持RLS的診斷［11］。SIT是一種新工具，在研究中，其被用來評估RLS的晝夜節律成分、相關癥狀的治療效果以及疾病的嚴重程度。一個小樣本試驗發現SIT期間PLMWI≥40次/h對于診斷RLS的特異度和靈敏度均達到（81%±19%）［12］。此后關于SIT又有數量不多的臨床研究，但其樣本量均不如本研究大，本研究評價清醒安靜狀態下RLS患者行SIT期間的肢體運動情況，不適感覺或活動傾向，進一步明確SIT對輔助診斷RLS的臨床指導意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月至2021年6月就診于北京大學國際醫院睡眠中心，以日間靜息和/或睡前雙下肢不適為主訴的患者共220例，健康志愿者150例。RLS患者納入標準：（1）滿足AASM關于RLS的診斷標準；（2）年齡20～78歲，性別不限；（3）既往無PSG及RLS治療經歷；（4）未服用治療RLS的藥物及鎮靜催眠藥物、抗焦慮抗抑郁藥物。

健康志愿者納入標準：（1）無睡眠運動障礙性疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、失眠及其他睡眠疾病；（2）年齡23～70歲，性別不限；（3）無高血壓、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、焦慮抑郁、腫瘤等慢性疾病。

排除標準：（1）近半年服用抗抑郁藥物者；（2）有嚴重心、肝、腎功能衰竭，病情未得到有效控制或有神經系統疾病者；（3）腿部痙攣、不適的姿勢、肌痛、靜脈曲張、腿部水腫、關節炎等導致的下肢不適者；（4）近3個月倒班工作、作息不規律者；（5）妊娠期女性。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集受試者的年齡、性別、身高、體質量、合并癥；填寫自填型劍橋.霍普金斯不寧腿量表（Cambridge-Hopkins Questionnaire for Restless Legs Syndrome，CH-RLSq），CH-RLSq的翻譯是由一名專業的英語翻譯者和專長于RLS診療的臨床睡眠醫學醫師共同完成，其評分系統詳見文獻［13］。

1.2.2 方法 整個監測過程包括3個階段：（1）治療前使用康迪（Commedics）或飛利浦（PHLIPS A6） PSG系統于受試者清醒狀態下行SIT，向受試者解釋行SIT時雙下肢（或相應部位）不適評分標準，0分：無不適，10分：難以忍受的最大程度不適，0～10分：不適感逐漸遞增，不適程度越重評分越高，SIT期間每隔10 min在0～10分中選擇當時雙下肢（或相應部位）的感覺，將最恰當的分值記錄于表格中。（2）連接標準PSG相關電極或傳感器，囑受試者選擇舒適體位，坐于床上，雙下肢放松外展45°，保持睜眼、清醒、不動；調整PSG視頻聚焦于患者雙下肢（或相應部位），記錄PSG數據；自20：00開始，持續60 min，每隔10 min詢問受試者雙下肢（或相應部位）的感覺，在0～10分中選擇最恰當的分值記錄；觀察PSG及視頻，標記下肢運動事件；試驗結束，調回視頻，佩戴其他傳感器。（3）SIT結束后行夜間標準PSG以明確夜間睡眠狀態下患者腿動情況。

1.2.3 觀察指標 收集健康志愿者和RLS患者SIT期間的實際肢體運動指數（limb movement index，LMI）、PLMWI及睡眠中周期性肢體運動指數（periodic limb movement in sleep index，PLMSI），RLS患 者 SIT前30 min內LMI、SIT后30 min內LMI、RLS患者SIT結束后行夜間標準PSG，記錄睡眠潛伏期（SL）、總記錄時間（TRT）、總睡眠時間（TST）、非快速眼球運動1期時間（N1）、非快速眼球運動2期時間（N2）、非快速眼球運動3期時間（N3）、快速眼球運動期時間（R）、睡眠效率（TST占TRT百分比）、自發覺醒指數、與肢體運動相關的覺醒指數。

1.2.4 判讀標準 PSG數據均進行人工判讀，標準采用《美國睡眠醫學會睡眠及其相關事件判讀手冊規則、術語和技術規范》2.3版［14］，有意義的腿動定義如下：（1）腿動持續時間為0.5～10 s，（2）腿動肌電波幅較靜息狀態增加至8 μV并至少持續0.5 s，（3）腿動起始點定義為肌電波幅較靜息狀態增加8 μV，（4）腿動結束點

1.2.5 SIT陽性標準 需同時滿足SIT期間PLMWI≥40次/h、SIT結束后雙下肢不適癥狀自評得分較前1次或前幾次中某1次的評分超過3分。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，正態分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 220例RLS患者均填寫CH-RLSq，其中148例患者有較典型臨床癥狀，另外72例患者臨床癥狀不典型且癥狀發作頻率較低。納入的220例患者中，9例因為癥狀嚴重，靜坐不動時難以忍受不適癥狀而未能堅持完成SIT，成功率為95.9%（211/220）。150例健康志愿者均堅持完成SIT，成功率為100.0%。RLS患者與健康志愿者年齡、性別、身高、體質量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；RLS患者合并癥比例高于健康志愿者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 RLS患者與健康志愿者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between restless leg syndrome patients and healthy controls

2.2 211例RLS患 者PSG結果 SL時間（84.6±12.7）min，TST（300.6±54.3）min，N1占 比（15.6±9.7）%，N2占比（56.8±5.1）%，N3（9.3±3.7）%，R占比（18.6±4.6）%，睡眠效率（67.8±12.5）%，自發覺醒指數（20.6±7.6）次/h，與肢體運動相關的覺醒定義為肌電波幅與靜息狀態比較不超2 μV且持續至少0.5 s的起始處。周期性腿動（periodic leg movement，PLM）序列定義：（1）腿動至少連續出現4次定義為1組PLM序列；（2）腿動之間的周期長度（連續LM事件起始點之間時長）包括PLM序列在內為5～90 s；（3）左、右腿的腿動起始點間相隔＜5 s，計算為單次腿動事件，測量這組中的腿動事件與下一個腿動事件之間的周期長度，應該從第一個腿動事件起點到下一個腿動事件的起點；如果1次覺醒和一組PLM序列中的1次腿動事件同時、重疊或者一個事件的結束與另一個事件的開始之間＜0.5 s，不管哪一事件在先，應當認為彼此相關；（4）發生在呼吸暫停、低通氣、呼吸努力相關覺醒前后0.5 s之內的腿動，均不被判讀；（5）系列腿動事件期間，存在＜90 s的清醒期，此時將清醒之前和清醒之后發生的腿動作為某次PLM序列的一部分判讀。指數（15.4±9.8）%。

2.3 LMI、PLMWI、PLMSI比較 SIT期間RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 SIT期間RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比較（±s，次 /h）Table 2 Comparison of the number of actual limb movements and periodic limb movements as well as periodic limb movements in sleep between restless leg syndrome patients and healthy volunteers during the suggested immobilization test

表2 SIT期間RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比較（±s，次 /h）Table 2 Comparison of the number of actual limb movements and periodic limb movements as well as periodic limb movements in sleep between restless leg syndrome patients and healthy volunteers during the suggested immobilization test

注：SIT=制動試驗，LMI=實際肢體運動指數，PLMWI=清醒期周期性肢體運動指數，PLMSI=睡眠周期性肢體運動指數；—表示無相關數據

對象 例數 LMI（SIT期間） PLMWI（SIT期間） PLMSI（SIT期間） SIT前30 min內LMI SIT后30 min內LMI RLS 患者 211 64.8±8.3 48.7±7.1 22.3±5.4 26.7±5.4 76.2±2.9健康志愿者 150 12.6±2.3 3.2±1.9 2.9±1.7 — —t值 -1.895 -0.763 -2.207 — —P值 0.03 0.03 0.04 — —

2.4 SIT陽性率 211例RLS患者SIT陽性168例（79.6%），150例健康志愿者SIT陽性15例（10.0%）。

3 討論

到目前為止RLS的輔助診斷沒有可靠的客觀指標。為了尋找RLS的生物學標志物，國內外很多醫務工作者進行了諸多努力與嘗試，雖然一些原發性或繼發性RLS患者的神經系統檢查、誘發電位、神經傳導研究以及肌肉活檢結果均異常，但這些方法診斷RLS的靈敏度、特異度均不高。王寶艷等［15］研究發現MEIS1 rs2300478、BTBD9 rs9296249、BTBD9 rs9357271、MAP2K5 rs12593813、MAP2K5 rs11635424、PTPRD rs1975197為RLS患病的風險基因位點，但RLS的特定基因尚未完全明確。目前PLMSI≥5次/h通常支持RLS的診斷，然而，由于睡眠中周期性肢體運動（PLMS）與其他睡眠疾病如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、發作性睡病、快速眼動睡眠行為障礙等有關，因此該方法的特異度受到質疑。隨著年齡增長，大量無癥狀受試者也表現出PLMS，還有部分RLS患者即使行PSG也沒有發現PLMS。因此PLMS用于RLS診斷的特異度、靈敏度均不理想。1998年，作為評估RLS的一種有前景的方法SIT首次被引入臨床［12］。當時的操作方法：在睡前1 h，受試者在清醒狀態下舒適地坐在床上，雙下肢伸展且保持45°外展，與身體呈135°角，佩戴無呼吸相關導聯的PSG，記錄患者肢體運動情況，開始時SIT為30 min，后為進一步評估肢體活動情況，將SIT延長至60 min。稍做改進后，SIT現在被世界各地的幾個睡眠實驗室用作RLS的臨床和研究測試方法［16］。國外有學者在臨床試驗中使用強制固定試驗［17］（Forced Immobilization Test，FIT）評估RLS患者在睡前清醒狀態下1 h內的肢體運動次數，在FIT中，患者坐在床上雙腿保持伸展位固定在特制固定架上，固定架會限制腿、腳踝和腳的移動。有臨床研究在RLS患者和健康志愿者中分別使用SIT和FIT觀察患者制動期間的肢體活動情況，發現SIT過程中的肢體活動次數較FIT過程中肢體活動次數更多，結果更客觀［12］，故本研究未采納FIT。2021年一項研究顯示：在多發性硬化合并RLS患者中，SIT是一種良好的評估自我報告不寧腿癥狀嚴重程度的測試方法，并且建議在未來的研究和臨床實踐中，應將SIT視為多發性硬化合并RLS患者主觀評價RLS嚴重程度的標準化測量方法［18］。本研究結果表明，RLS患者在SIT期間有更多的肢體運動，SIT期間RLS患者和健康志愿者LMI、PLMWI、PLMSI比較，有統計學差異。此外，本研究顯示SIT后30 min LMI（76.2±2.9）次/h，前30 min LMI（26.7±5.4）次/h，這表明肢體運動次數隨著SIT時間的延長而增加，與之前的國外研究結論相同［19］。本研究還發現少部分RLS患者SIT期間LMI、PLMWI雖然明顯升高，但PLMSI并不高，所以當患者報告典型RLS臨床病史且PLMSI≤5次/h時，不應排除RLS的診斷，應進一步行SIT，評估SIT期間的LMI及SIT期間腿部不適癥狀的評分，以進一步提高RLS的確診率。有研究根據患者臨床癥狀的嚴重程度對患者進行分層，結果表明SIT-PLMWI指數與疾病的嚴重程度顯著相關［20］。在中度或輕度RLS患者中，RLS癥狀通常每周只有幾天出現，但在持續一段時間內并非每天都出現，因此，對該類患者，有癥狀的時間內SIT過程中可能會比無癥狀時SIT過程中表現出更高的SITPLMWI指數。

本研究還發現有15例健康志愿者SIT陽性，SIT期間LMI及PLMWI均有所升高，與健康志愿者交流后，其平時睡前從未出現雙下肢不適，分析原因為不適應SIT規定的標準姿勢，該姿勢引起了其較明顯的不適，為刻意保持該姿勢而不得不活動雙下肢，因此可以判定結果為假陽性。因此可以推斷SIT也將有助于客觀評估各種藥物治療對RLS患者的日間和夜間臨床癥狀的改善。

本研究通過對比RLS患者與健康志愿者SIT期間實際LMI、PLMWI、PLMSI，發現其均有統計學意義，SIT對于進一步明確診斷RLS具有一定的臨床指導意義，不需要整夜PSG記錄，可以1 d多次評估RLS患者雙下肢活動的晝夜節律波動。因此，SIT可以作為RLS的有效輔助診斷工具。本研究局限性：（1）未對所有患者進行治療后SIT，（2）未納入兒童RLS患者，（3）一段時間內部分恰無癥狀發作的RLS患者未進一步待其癥狀發作時再次行SIT，無法對該部分患者出現癥狀前和出現癥狀后SIT期間LMI、PLMWI、PLMSI數據進行對比研究。因此需要納入以上三種患者以進一步驗證SIT對診斷RLS的臨床意義。

作者貢獻：張偉負責臨床資料和數據的收集以及論文的撰寫；常遠負責論文的設計；韓芳對論文整體負責。

本文無利益沖突。