血清sP-selectin、sICAM-1水平對卵巢癌患者術后預后的影響

張紅英,徐煒煒

陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西咸陽 712000

卵巢癌是女性生殖器常見的惡性腫瘤之一，由于卵巢解剖位置位于盆腔深部，加上卵巢癌早期無典型癥狀，故而成為婦科惡性腫瘤患者死亡的最常見原因，嚴重威脅婦女的健康和生命。有報道稱2015年我國新增卵巢癌病例52 100例，死亡22 500例[1]。卵巢癌組織學類型繁多，其中以上皮性卵巢癌(EOC)最為常見，約占總數(shù)的95%。雖然EOC常見于中老年患者，但亦有年輕化的趨勢，約有14%的患者發(fā)病年齡未滿40歲，且有部分患者早期確診時不足35歲[2]。手術是治療卵巢癌的主要方法，并根據(jù)病理分期、組織學分型等決定是否給予輔助化療。卵巢癌患者經(jīng)外科手術治療后5年內(nèi)復發(fā)率較高，極大地影響遠期生存，且一旦復發(fā)幾乎難以治愈。因此，探索卵巢癌預后相關因素，通過控制預后因素判斷給予最佳治療方式來預防復發(fā)、延長生存時間、提高生存質(zhì)量十分必要。可溶性P-選擇素(sP-selectin)是選擇素家族的重要成員[3]；可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)是黏附分子免疫球蛋白超家族的成員之一[4]。有相關研究顯示sP-selectin和sICAM-1與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、侵襲密切相關[5-6]，但國內(nèi)關于sP-selectin和sICAM-1對卵巢癌患者手術后預后影響的研究報道較少。本研究檢測了EOC患者術前血清sP-selectin和sICAM-1水平，旨在探討血清sP-selectin和sICAM-1水平對卵巢癌患者術后預后的影響，為臨床評估提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為前瞻性隊列研究，選擇2012年7月至2014年6月醫(yī)院收治的行手術切除的EOC患者作為研究對象。納入標準：(1)行婦科手術治療且術后病理證實為EOC；(2)術前按國際婦產(chǎn)科學聯(lián)合會(FIGO)分期為Ⅰ～Ⅳ期；(3)臨床或隨訪資料完整。排除標準：(1)術前合并凝血功能異常；(2)圍術期死亡；(3)合并其他惡性腫瘤或術前接受其他抗癌治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。所有患者對本研究知情同意，均簽署同意書。

1.2方法

1.2.1血清sP-selectin和sICAM-1的檢測 所有患者均在術前抽取清晨空腹外周靜脈血3 mL，離心取血清后立即于-20 ℃保存。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測血清sP-selectin水平，獨立檢測3次，取平均值，檢測試劑盒購于上海西唐生物科技有限公司；采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清sICAM-1，獨立檢測3次，取平均值，檢測試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.2.2臨床資料采集 記錄所有患者性別、年齡、腫瘤個數(shù)、微血管侵犯、FIGO分期、手術切緣長度、輸血等情況。

1.2.3隨訪 通過門診、電話、微信、上門等方式進行隨訪，患者術后2年內(nèi)每2～3個月隨訪復查1次，術后第3年開始每6個月隨訪復查1次，第5年開始每年隨訪復查1次。若懷疑復發(fā)，則需進行CT及MRI明確診斷，必要時穿刺活檢，明確復發(fā)后，采取針對性治療。復發(fā)是指患者在術后經(jīng)影像學或活檢確診卵巢組織新發(fā)病灶。無復發(fā)生存時間是指從患者手術當天到最早明確復發(fā)(或隨訪截止)的時間；總生存時間是指從患者手術當天到因卵巢癌死亡(或隨訪截止)的時間。

1.3統(tǒng)計學處理 所得數(shù)據(jù)使用SPSS17.0進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)、百分率表示，比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征(ROC)曲線評估血清sP-selectin、sICAM-1水平對復發(fā)的預測價值，計算sP-selectin、sICAM-1的臨界值。采用 Kaplan-Meier 法繪制無復發(fā)生存曲線和總生存曲線，采用Log-rank法進行組間比較，采用Logistic回歸進行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1患者一般資料 研究共納入114例女性患者，年齡28～79歲，中位年齡為54歲。隨訪截止日期為2019年2月，中位隨訪時間為57個月，患者術后1、3、5年無復發(fā)生存率為86.0%、62.3%、53.5%。術后1、3、5年總生存率為93.9%、74.6%、71.9%。術后5年復發(fā)總計53例(46.5%)，5年死亡總計32例(28.1%)，其中30例因卵巢癌死亡(26.3%)，1例死于交通意外(0.9%)，1例死于慢性心力衰竭(0.9%)。

2.2患者術前血清sP-selectin、sICAM-1臨界值的確定 以術前血清sP-selectin、sICAM-1預測患者5年復發(fā)情況的ROC曲線，結(jié)果顯示血清sP-selectin水平的ROC曲線下面積為0.710，血清sP-selectin的臨界值為100.42 ng/mL，此時靈敏度和特異度分別為47.2%、88.5%；血清sICAM-1水平的ROC曲線下面積為0.712，血清sICAM-1的臨界值為166.44 ng/mL，此時靈敏度和特異度分別為73.6%、63.9%。

2.3影響患者術后預后的單因素和多因素分析結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤個數(shù)、微血管侵犯、FIGO分期及術前血清sP-selectin、sICAM-1水平均與卵巢癌患者術后復發(fā)、總生存相關(P<0.05)，見表1；Logistic多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤個數(shù)≥2個、存在微血管侵犯、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、術前血清sP-selectin≥100.42 ng/mL、術前血清sICAM-1≥166.44 ng/mL是卵巢癌患者術后復發(fā)、總生存的獨立危險因素(P<0.05)，見表2、3。

表1 卵巢癌患者無復發(fā)生存情況和總生存情況的單因素分析

表2 影響卵巢癌患者術后復發(fā)的多因素分析

2.4術前血清sP-selectin水平對患者預后的影響 根據(jù)患者術前sP-selectin水平將患者分為低水平組(<100.42 ng/mL)83例和高水平組(≥100.42 ng/mL)32例。由圖1可知，sP-selectin低水平組患者無復發(fā)生存率高于sP-selectin高水平組(Log-rankχ2=14.28，P<0.001)。由圖2可知，sP-selectin低水平組患者總生存率高于sP-selectin高水平組(Log-rankχ2=11.85，P<0.001)。

圖1 不同術前血清sP-selectin水平卵巢癌患者術后無復發(fā)生存曲線

圖2 不同術前血清sP-selectin水平卵巢癌患者術后總生存曲線

表3 影響卵巢癌患者術后總生存的多因素分析

續(xù)表3 影響卵巢癌患者術后總生存的多因素分析

2.5術前血清sICAM-1水平對患者預后的影響 根據(jù)患者術前sICAM-1水平分為低水平組(<166.44 ng/mL)和高水平組(≥166.44 ng/mL)。由圖3可知，sICAM-1低水平組術后無復發(fā)生存率高于sICAM-1高水平組，差異有統(tǒng)計學意義(Log-rankχ2=10.75，P<0.001)。由圖4可知，sICAM-1低水平組總生存率高于sICAM-1高水平組，差異有統(tǒng)計學意義(Log-rankχ2=9.74，P<0.001)。

圖3 不同術前血清sICAM-1水平卵巢癌患者術后無復發(fā)生存曲線

圖4 不同術前血清sICAM-1水平卵巢癌患者術后總生存曲線

3 討 論

P-selectin是一種顆粒膜蛋白，主要分布在血小板α顆粒和內(nèi)皮細胞的Weibel-Palade小體。有研究顯示，正常情況下，P-selectin在血小板和內(nèi)皮細胞表面不表達或表達極少，當細胞受炎癥因子、過氧化物、補體系統(tǒng)、組胺等物質(zhì)刺激時，P-selectin被大量釋放進入血液，形成sP-selectin[7]。sP-selectin主要參與細胞的移動、識別與黏附[8]。已有大量研究證實sP-selectin在腫瘤細胞的血行轉(zhuǎn)移中作用關鍵，如sP-selectin能夠介導乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌細胞與血小板結(jié)合，并降低腫瘤細胞與細胞外基質(zhì)的黏附力，使得腫瘤細胞脫離原發(fā)病灶，進入血液循環(huán)形成腫瘤細胞的遠處轉(zhuǎn)移[9-11]；也有研究發(fā)現(xiàn)sP-selectin還能刺激血小板生長因子的釋放，有利于腫瘤細胞的增殖[12-13]。

ICAM-1存在膜型與可溶型兩種表達形式[14]，前者(smICAM-1)分布于組織中細胞膜表面，后者(sICAM-1)主要在血清中循環(huán)，sICAM-1與smICAM-1的細胞外區(qū)結(jié)構(gòu)大部分一致，能夠與淋巴細胞功能相關抗原-1(LAF-1)結(jié)合，阻礙了白細胞對靶細胞的識別作用，破壞了機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除能力，為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、侵犯與生長提供了基礎[15-17]。有學者在卵巢癌的相關研究中檢測到sICAM-1表達增加[18]。趙莉莉[19]研究證實，卵巢癌患者ICAM-1表達被抑制后能夠降低癌細胞黏附，抑制癌細胞從血管內(nèi)向血管外游出，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

在本次研究中，通過ROC曲線判斷影響患者術后復發(fā)的血清sP-selectin、sICAM-1臨界值分別是100.42 ng/mL、166.44 ng/mL，此時二者的靈敏度分別為47.2%、73.6%，特異度分別88.5%、63.9%，且ROC曲線下面積分別為0.710、0.712，提示sP-selectin、sICAM-1對卵巢癌的復發(fā)具有一定的預測價值，可彌補常規(guī)檢查項目的不足。并以血清sP-selectin、sICAM-1臨界值將患者區(qū)分為低水平和高水平狀態(tài)，將其與其他臨床統(tǒng)計資料進行單因素分析，再進行多因素Logistic分析，結(jié)果顯示：腫瘤個數(shù)≥2個、存在微血管侵犯、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、術前血清sP-selectin≥100.42 ng/mL、術前血清sICAM-1≥166.44 ng/mL是卵巢癌患者術后復發(fā)、總生存的獨立危險因素(P<0.05)，其中腫瘤個數(shù)≥2個、存在微血管侵犯、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期等均會增加患者術后復發(fā)風險，降低遠期生存率，與文獻[20]報道一致。目前臨床認為尚無特效方法能有效預防卵巢癌患者術后復發(fā)[21]，而術前血清sP-selectin<100.42 ng/mL、sICAM-1<166.44 ng/mL的患者術后無復發(fā)生存率和總生存率均高于血清sP-selectin≥100.42 ng/mL、sICAM-1≥166.44 ng/mL的患者(P<0.001)，提示sP-selectin、sICAM-1可能可以作為臨床治療的新靶點，通過降低術前血清sP-selectin、sICAM-1水平，有可能可以改善卵巢癌患者術后的預后。

綜上所述，血清高sP-selectin、sICAM-1水平是影響卵巢癌患者術后復發(fā)與總生存的獨立危險因素，可能是潛在的預測預后的指標，能為臨床提高預后質(zhì)量提供新思路。但本研究為單中心試驗，樣本量較少，相關結(jié)論還有待更多的研究進行驗證。