NLR在兒童膿毒癥中的研究進展

陳錫龍，岳世霞，顏 彬，張太寧,曾艷紅 綜述,王衛凱△ 審校

1.甘肅省中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院兒童急救中心二部，甘肅蘭州 730050

膿毒癥是全世界范圍內引起兒童患病及死亡的主要原因之一，它具有起病急、進展快、病死率高、醫療費用高昂等特點。據報道，全球嚴重膿毒癥的發病率為8.2%,病死率在不同區域達11%～40%[1]，在我國西南地區一項多中心的研究發現兒科重癥監護病房(PICU)嚴重膿毒癥的發病率為2.3%，住院病死率為18.8%[2]，以上數據說明膿毒癥造成相當重的社會負擔。因此，世界衛生組織決議將膿毒癥列為未來十年全球公共衛生問題之一[3]。雖然近年來有許多生物標志物用來評估膿毒癥及全身炎癥反應綜合征(SIRS)的非感染原因，但是發現沒有一個是完全特異的指標，另外這些指標檢測花費的成本高、時間長，使得它們在各級醫療機構開展及實施相對困難。因此，臨床醫生需要開發廉價、快速和容易測量的工具。中性粒細胞和淋巴細胞是人類宿主對抗感染防御系統的關鍵細胞成分，分別代表了固有免疫和適應性細胞免疫狀態。在膿毒癥的過程中，白細胞的數量可能會發生變化，這取決于膿毒癥的階段、患者的免疫狀態和感染的病因。中性粒細胞增多、淋巴細胞減少，提示臨床上可能存在感染，較高的中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)可能反映嚴重的炎癥進展[4]。目前關于NLR與兒童膿毒癥的研究有限，筆者對其進行綜述如下。

1 NLR臨床應用發展歷程

NLR是一種簡單、經濟、敏感和可靠的炎癥和應激參數，早在20年前學者們就開始把它作為免疫炎性反應和神經內分泌應激的新參數[5]。首先JILMA等[6]于1999年報道，他們通過實驗追蹤了內毒素血癥1 h后中性粒細胞和淋巴細胞群的動態變化，觀察到中性粒細胞計數會突然下降后再升高，在4～6 h后達到峰值，為8 000～10 000/μL，而淋巴細胞的數量會大幅下降。該研究結果使人們更好地理解內毒素血癥、SIRS和(或)敗血癥過程中中性粒細胞和淋巴細胞群的急性動態變化。隨后的研究證實顯著的中性粒細胞計數升高和淋巴細胞計數下降與大多數危重疾病有關，如感染性休克、失血性休克、多發性創傷和急性胰腺炎[5]。在健康和疾病之間，NLR表達了先天和適應性細胞免疫應答之間的狹窄關系，NLR既可用作亞臨床炎癥標志物，也可用作像侵襲性感染和膿毒癥這些高級別炎癥的標志物[7]。近年來，已有許多學科將NLR應用于日常診療，如急危重癥醫學、腫瘤學、外科學、心血管病學、神經病學、傳染病學，甚至精神病學和皮膚性病學。

2 NLR與新生兒敗血癥

新生兒敗血癥是新生兒發病和死亡的主要原因之一，是一個重要的全球公共衛生問題。FLEISCHMANN-STRUZEK等[8]報道了關于新生兒敗血癥的發病率，大約為2 202/100 000活產兒，病死率在11%～19%。因此，早期診斷和治療新生兒敗血癥有助于預防嚴重的并發癥和降低病死率[9]。關于NLR與膿毒癥關系的研究大多集中在成人患者，而NLR與新生兒敗血癥關系如何？LI等[10]進行了一項回顧性病例對照研究，共納入1 480例新生兒，發現新生兒敗血癥患兒的NLR顯著升高，為了進一步研究NLR與新生兒敗血癥的關系，他們將研究對象根據NLR分為3組，進一步分析表明新生兒敗血癥患病率與NLR升高呈正相關，通過多變量分析顯示NLR是新生兒敗血癥存在的獨立危險因素；此外，受試者工作特征(ROC)曲線顯示，NLR預測新生兒敗血癥的最佳臨界值為1.62，研究結果強調了NLR在預測新生兒敗血癥風險方面的潛在價值。這項研究的新生兒敗血癥基于臨床特征，但未獲得血培養證實，對未來的事件可能產生偏移。而OMRAN等[11]通過前瞻性的病例對照研究發現，NLR可作為新生兒敗血癥的診斷指標，并且與其他炎癥標志物聯合檢測可早期識別新生兒敗血癥；另外一項研究證實，在發展中國家，NLR可作為一種簡單又便宜的新生兒敗血癥的替代標志物[12]，然而在新生兒早發性和晚發性敗血癥中存在差異[13]。

新生兒早發性敗血癥被定義為在出生7 d內出現癥狀，盡管一些專家將其定義為在出生后3 d內發生感染，但常見是宮內感染，早期識別仍很困難。CAN等[14]通過一項前瞻性的觀察研究發現，NLR以6.76作為預測新生兒早發性敗血癥的最佳臨界值時，靈敏度為97.4%，特異度為100.0%，研究結果提示NLR可作為新生兒早發性敗血癥檢查的輔助診斷指標，研究由于沒有考慮早產兒等一些情況，還有病例數量等限制了研究結果。新生兒晚發性敗血癥是指感染出現在分娩后或出生7 d后，歸因于分娩、醫院環境或社區獲得的生物體；可能也適用于從出生到出院的任何時段發生的敗血癥，而不論發生時的年齡。相比足月兒，早產兒更容易發生感染，ALKAN OZDEMIR等[15]進行了一項前瞻性的觀察研究，納入出生體質量≤1 500 g和(或)孕周≤32周的早產兒，根據血培養結果分為敗血癥患兒與疑似敗血癥患兒，研究發現對懷疑晚發性敗血癥的早產兒,NLR可以預測血培養陽性敗血癥，并且它將是一個比C反應蛋白(CRP)更好的指標，當NLR的最佳臨界值為1.77時，靈敏度為73%，特異度為78%，準確率為76%，表明NLR可以作為預測早產兒晚發性敗血癥的重要決定因素，并與CRP聯合用于新生兒敗血癥的診斷。

3 NLR與兒童膿毒癥

兒童膿毒癥與NLR之間的關系研究雖然甚少，但DURSUN等[16]在一項回顧性的隊列研究中發現，NLR能夠提示膿毒癥的可能性，可以開始或改變抗菌藥物的使用。該研究雖然不能說明NLR可用于膿毒癥的診斷，但在隨后關于兒童膿毒癥的病情變化及預后方面有一定的研究價值。ZHONG等[17]在對202例膿毒癥患兒的回顧性研究中發現，在PICU入院時獲得的初始NLR是嚴重膿毒癥患兒的重要預測生物標志物，并且證實NLR + 降鈣素原(PCT) +兒童死亡危險評分Ⅲ(PRISMⅢ)預測模型比單獨使用這些指標有更好的預測意義，同時能夠提高兒童嚴重膿毒癥預測的準確性；另外一項關于NLR與膿毒癥患兒預后的研究中，發現高NLR即NLR≥4.36可作為膿毒癥患兒死亡的獨立危險因素[18]；還有類似研究證實NLR可以作為膿毒癥患兒病情及預后的判定指標[19-20]。

4 NLR在膿毒癥中的意義

NLR顯示了患者對炎癥的反應，但NLR的正常生理值是多少?目前還尚未統一。在不同國家和地區，一些研究者探討了健康成年人群NLR的正常值[21]，印度尼西亞健康成人NLR的平均值為1.95(參考范圍:1.20～2.30)，比利時NLR的平均值為1.65(參考范圍:0.77～3.53)，蘇丹NLR的平均值為1.20(參考范圍:0.75～1.65)，在非洲個體中，NLR通常非常低，為1.00～1.20，韓國NLR的平均值為 1.65(參考范圍:0.10～3.19)。其中較大樣本的研究是ZAHOREC[22]對紐約州9 427名公民進行的研究，NLR平均值為2.15(參考值范圍：1.71～2.28)，其中非洲裔的NLR平均值最低(1.76)，西班牙裔的NLR平均值為2.08，白人的NLR平均值為2.24；所以根據年齡或種族，正常的NLR范圍為1.00～2.30；NLR<0.7和(或)NLR>2.5應視為病理性[23]。有研究報道，可以根據臨床試驗和觀察結果優化NLR最優臨界值[21,23]。臨界值是根據大量臨床試驗得出的質數，NLR反映炎癥強度的規律很簡單，即NLR值越高，炎癥強度越高，即潛在、亞臨床或低級別炎癥時NLR為2.3～3.0，輕至中度炎癥時NLR為>3.0～7.0，中、重度炎癥、全身感染、膿毒癥和SIRS時NLR為>7.0～11.0，嚴重炎癥、感染、嚴重膿毒癥和SIRS、菌血癥時NLR為>11.0～17.0，嚴重免疫炎性反應，如感染性休克時NLR為17.0～<23.0，嚴重全身性炎癥時NLR≥23.0。每日NLR動態變化:NLR上調/升高與臨床病程惡化相關，下調/降低與臨床改善和良好的臨床結局相關。相反，嚴重膿毒癥和白細胞減少或中性粒細胞減少患者NLR較低，當化療后患者NLR<0.7為病理性，NLR<0.4為中度病理性，最嚴重的炎癥甚至低于0.1，即亞臨床炎癥的灰色地帶時NLR為0.9～1.0，低強度炎性反應時NLR為0.7～<0.9，中度炎性反應時NLR為0.4～<0.7，重度炎癥時NLR為0.1～<0.4，嚴重炎癥時NLR<0.1。

以上所獲得的NLR值及范圍都是基于成人研究獲得，目前還鮮見相關研究來確定兒童NLR值，在兒童相關疾病或膿毒癥中是否可以參照以上標準，還需要大量的臨床研究來證實。

5 小 結

NLR作為一種簡單、快捷、廉價的指標，已經被證實在成人膿毒癥的診斷、病情判斷及預后方面具有重要的意義，在兒童膿毒癥方面研究資料有限。NLR對兒童膿毒癥臨床治療的指導價值及具體機制，還需要更多、更深入的研究去證實。目前發現NLR與其他指標聯合應用，可提高預測價值。因此，NLR作為全血細胞亞型的代表，未來在兒童膿毒癥方面是一個有潛力的研究指標。