同型半胱氨酸檢測(cè)在妊娠期糖尿病診治中的應(yīng)用進(jìn)展*

黃立偉 綜述，秦辛玲 審校

1.廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西桂林 541002；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西桂林 541000

妊娠期糖尿病(GDM)是確認(rèn)妊娠后,首次發(fā)現(xiàn)的各種程度的糖耐量減低或糖尿病。GDM在孕婦中發(fā)病率達(dá)5%并逐年增高[1-2]。其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為影響GDM發(fā)生的相關(guān)因素很多，比如胰島素抵抗、炎性反應(yīng)、遺傳、激素及脂代謝等，主要原因被認(rèn)為是胰島素抵抗。同型半胱氨酸(Hcy)屬于巰基氨基酸，當(dāng)Hcy水平升高時(shí)，Hcy通過(guò)金屬離子介導(dǎo)作用，自身氧化生成過(guò)氧化氫及氧自由基，使內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受到損傷和破壞，使縮血管因子內(nèi)皮素的分泌增加，進(jìn)而引起妊娠期高血壓的發(fā)生[3]。Hcy升高還可能是GDM孕婦胰島素抵抗的重要原因，Hcy升高促進(jìn)了機(jī)體血糖升高，降低了胰島素的敏感性，是預(yù)測(cè)GDM不良母嬰結(jié)局的重要指標(biāo)。近年研究顯示，GDM孕婦存在高水平Hcy。現(xiàn)就Hcy與GDM的研究進(jìn)展綜述如下。

1 Hcy的生物學(xué)特點(diǎn)及代謝途徑

Hcy是一種α-氨基酸，通過(guò)一些酶及輔助因子(維生素B6、維生素B12或葉酸)的作用，能夠轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸或半胱氨酸(Cys)[4]。Hcy在體內(nèi)不能合成，它是氨基酸代謝的中間產(chǎn)物，是細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸脫去甲基后形成的含硫氨基酸。健康成人血漿中Hcy水平為5～15 μmol/L。Hcy在血漿中以氧化型Hcy和還原型Hcy兩種形式存在：還原型Hcy中游離的巰基具有高度活性，容易氧化，從而形成二硫化物的形式；氧化型是Hcy在血漿中的主要存在形式，以二硫化物形式或是與蛋白共價(jià)結(jié)合的形式存在。Hcy的代謝途徑包括：(1)重新甲基化生成甲硫氨酸；(2)與絲氨酸反應(yīng)縮合成胱硫醚；(3)Hcy在Fe3+或Cu2+金屬離子存在的條件下，自身氧化生成Hcy和同型胱氨酸等二硫化合物及H2O2；(4)釋放到細(xì)胞外液，與細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸水平相關(guān)，低水平蛋氨酸時(shí)，蛋氨酸合成酶影響細(xì)胞釋放Hcy,高水平蛋氨酸時(shí)，胱硫醚β合成酶影響Hcy的釋放。高水平的Hcy通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2 和核因子κB降低ApoE在外周組織中的表達(dá)，從而可能加重動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾病和腎功能障礙等[5]。

2 Hcy的致病機(jī)制

(1)損傷血管壁導(dǎo)致血管阻塞:由于各種代謝的紊亂，Hcy可加速血脂附著于動(dòng)脈壁，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成、改變血管壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)及加快斑塊鈣化，從而導(dǎo)致血管壁損傷引起血管阻塞。(2)損傷內(nèi)皮細(xì)胞:Hcy氧化產(chǎn)生的中間產(chǎn)物如自由基和過(guò)氧化氫等抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)的合成和釋放，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。(3)影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng):高水平的Hcy可降低體內(nèi)蛋白質(zhì)、核酸(DNA和RNA)、膽堿、多糖、髓磷脂等物質(zhì)的甲基化能力，從而影響細(xì)胞的分化及發(fā)育，這可能是Hcy致病的關(guān)鍵因素。(4)增強(qiáng)凝血功能:Hcy可激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，繼而加速血小板聚集和黏附。(5)促進(jìn)平滑肌增殖:Hcy可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞周期相關(guān)的細(xì)胞周期素(cyclin)A及cyclin D的mRNA表達(dá)，Hcy還可使平滑肌細(xì)胞內(nèi)c-fos及c-myc mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。(6)干擾谷胱甘肽的合成:谷胱甘肽具有保護(hù)血管的作用，而Hcy可干擾谷胱甘肽的合成，從而對(duì)機(jī)體造成危害。

3 GDM發(fā)病機(jī)制

GDM是一種由于肥胖、家族遺傳、內(nèi)分泌疾病等病因引起的代謝性疾病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為可能主要病因是胰島功能儲(chǔ)備不足或胰島素分泌降低及胰島素抵抗，尤為重要的是胰島素抵抗。妊娠后，胰島素分泌呈代償性增加，以維持血糖水平的正常，所以妊娠胰島素抵抗是一種生理性狀態(tài)。有研究顯示，細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶抑制劑(CDKN)基因、胰島素樣生長(zhǎng)因子2結(jié)合蛋白2(IGF2BP2)基因、轉(zhuǎn)錄因子7類(lèi)似物2(TCF7L2)基因、內(nèi)向整流型鉀通道亞家族J11(KCNJ11)基因、白細(xì)胞介素-10 (IL-10)、脂聯(lián)素、胰島素受體底物1(IRS1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等與GDM相關(guān)[6]。KLEIBLOVA等[7]研究顯示，GDM的促炎環(huán)境可導(dǎo)致皮下脂肪中ERα和ERβ的表達(dá)顯著降低。白細(xì)胞受體與GDM的發(fā)生也有一定的關(guān)系，ZIELENIAK等[8]研究顯示，在GDM患者中，白細(xì)胞腺苷受體(AR)亞型A2A和A2B的表達(dá)水平顯著增加，而且白細(xì)胞中A2B受體 (A2BAR)表達(dá)水平與GDM患者75 g 葡萄糖耐量試驗(yàn)的2 h葡萄糖水平呈正相關(guān)。此外，不健康的孕期生活方式也會(huì)誘發(fā)GDM的發(fā)生。

4 Hcy水平在正常妊娠中的變化

血漿Hcy水平受代謝酶、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、潛在疾病、藥物、年齡及妊娠等多種因素調(diào)節(jié)，其中妊娠是特異性降低血漿Hcy水平的因素。健康孕婦血漿Hcy水平于妊娠早期就開(kāi)始下降，孕20～32周降至孕前的50%～60%，后保持穩(wěn)定水平，孕晚期相對(duì)升高[9]。妊娠期血漿Hcy降低，其機(jī)制尚不清楚，可能與血容量增加、雌激素增加、妊娠期生理性反應(yīng)有關(guān)。

5 Hcy 與GDM的關(guān)系

5.1Hcy升高是GDM孕婦胰島素抵抗的重要原因。這可能是GDM孕婦由于胰島素抵抗誘發(fā)血糖升高，而高血糖引起的過(guò)度排尿使葉酸丟失過(guò)多，引起Hcy水平上升。GDM孕婦血糖升高若不及時(shí)控制，長(zhǎng)時(shí)間處于升高狀態(tài)，會(huì)出現(xiàn)糖耐量試驗(yàn)異常和胰島素敏感性顯著下降。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究認(rèn)為，GDM孕婦血清Hcy水平與空腹血糖(FBG)、餐后1 h血糖(1 hBG)及餐后2 h血糖(2 hBG)呈正相關(guān)，Hcy水平與GDM 的進(jìn)展及妊娠結(jié)局關(guān)系密切[10]。陳雪蓉等[11]研究認(rèn)為Hcy與胰島素抵抗均參與了GDM合并妊娠期高血壓疾病(PIH)的發(fā)病過(guò)程，且Hcy與胰島素抵抗的異常與GDM孕婦發(fā)生PIH有關(guān)。有研究顯示，Hcy聯(lián)合血糖及糖化血紅蛋白等的檢測(cè),對(duì)于判斷GDM 的嚴(yán)重程度可能有重要價(jià)值[12]。

5.2糖尿病的發(fā)生通常伴隨包含微血管和大血管的病變，Hcy與血管內(nèi)皮損傷有密切關(guān)系，高Hcy血癥極有可能是導(dǎo)致GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。血清Hcy能夠產(chǎn)生內(nèi)皮毒性作用，促使內(nèi)皮的依賴(lài)性血管擴(kuò)張作用受損及內(nèi)皮細(xì)胞的表型產(chǎn)生變化，引發(fā)細(xì)胞壞死凋亡，導(dǎo)致腎損傷。當(dāng)Hcy水平明顯上升時(shí)會(huì)對(duì)GDM孕婦的血管及腎臟功能造成損害，繼而影響孕婦和胎兒，促使不良母嬰結(jié)局的發(fā)生。焦飛燕等[13]認(rèn)為，Hcy、胱抑素C(Cys-C)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)及微量清蛋白(mALB)聯(lián)合檢測(cè)能夠提高GDM腎病的早期診斷效能。王坤等[14]研究了50例腎功能正常和50例早期腎功能損傷的GDM孕婦，結(jié)果顯示，早期腎功能損傷組的血清Hcy、Cys-C及NAG、mALB、尿肌酐(Cr)、mALB/尿Cr水平均明顯高于腎功能正常組(P<0.05),聯(lián)合檢測(cè)能更快地確診早期腎損傷。邵晴荷等[15]研究結(jié)果顯示，當(dāng)Hcy診斷GDM不良妊娠結(jié)局的截?cái)嘀禐?3.42 μmol/L時(shí)，其靈敏度為60.83%，特異度為81.67%。提示Hcy與GDM孕婦不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，對(duì)不良妊娠結(jié)局具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。有報(bào)道指出，隨著糖尿病腎病的進(jìn)展，Hcy經(jīng)由腎臟清除的能力顯著減弱，Hcy水平不斷升高，進(jìn)一步持續(xù)性導(dǎo)致血管內(nèi)皮和腎臟組織的損傷[16]。

5.3Hcy可通過(guò)氧化應(yīng)激系統(tǒng)影響內(nèi)皮功能，促進(jìn)低密度脂蛋白系統(tǒng)(LDLs) 修飾，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化。Hcy引起血中一系列炎癥因子水平升高的機(jī)制尚不明確，可能與其損傷血管內(nèi)皮或刺激免疫細(xì)胞有關(guān)。有研究者發(fā)現(xiàn)在許多GDM孕婦中Hcy和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平增高，引起血管內(nèi)皮增生，以及血小板和凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂，從而導(dǎo)致血管硬化[17]。張紫娟等[18]研究了87例健康妊娠女性和103例GDM孕婦，發(fā)現(xiàn)GDM孕婦的Hcy及炎癥因子TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均高于健康妊娠女性(P<0.05)，證實(shí)GDM孕婦存在明顯炎性反應(yīng)。國(guó)外研究也表明，GDM孕婦Hcy水平明顯高于健康孕婦，并與血糖、血脂水平密切相關(guān)[19]。

5.4現(xiàn)有研究表明，不僅僅是GDM孕婦的Hcy水平高于健康孕婦，而且在基因水平上也有差異，程立子等[20]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM孕婦與健康孕婦MTHFR基因C677T位點(diǎn)的CC、CT、TT基因型分布頻率有差異，GDM孕婦的TT型基因攜帶者Hcy水平高于CC 型基因攜帶者，說(shuō)明Hcy與GDM 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。MTHFR C677T基因多態(tài)性可能通過(guò)影響Hcy水平而影響GDM的發(fā)生、發(fā)展。倪菲菲等[21]研究也認(rèn)為，GDM孕婦MTHFR C677T等位基因T頻率高于健康孕婦。

6 小 結(jié)

GDM孕婦血漿Hcy水平顯著高于健康孕婦，Hcy水平在不同孕期間有明顯差異，Hcy水平與GDM孕婦不良妊娠結(jié)局相關(guān)，且可作為GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這可能是Hcy通過(guò)影響胰島素作用、增強(qiáng)炎性反應(yīng)及損傷血管內(nèi)皮等方面來(lái)影響GDM的發(fā)生、發(fā)展。孕期血漿Hcy的檢測(cè)有助于預(yù)防或減少PIH、宮內(nèi)發(fā)育遲緩等微血管并發(fā)癥的發(fā)生。Hcy還可作為評(píng)估GDM孕婦微血管變化的潛在預(yù)測(cè)因子。因此，血漿Hcy水平的檢測(cè)在GDM孕婦的診治中具有重要的臨床價(jià)值。