口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療影響早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移率的Meta分析

唐末，閆蘊孜，孫凌云，何斌，許云，梁昌昊，楊宇飛

1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029

結(jié)直腸癌是全球第三大腫瘤，據(jù)報道，2020年中國結(jié)直腸癌新發(fā)病例約56萬，發(fā)病率在全部惡性腫瘤中排名第2位，病死率排名第5位。絕大部分早中期結(jié)直腸癌患者接受根治性手術(shù)，但仍有30%～50%的患者在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，降低患者復發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長生存期是臨床亟待解決的問題。已有研究表明，輔助治療可能對一些根治術(shù)后的結(jié)腸癌（如Ⅲ期或高危Ⅱ期）患者具有生存優(yōu)勢。中醫(yī)干預在辨證論治思想的指導下已成為我國結(jié)直腸癌綜合治療體系中不可或缺的組成部分。橫斷面問卷調(diào)查顯示，80%以上中國癌癥患者曾接受過中醫(yī)治療。臨床研究表明，結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療期的患者聯(lián)合中醫(yī)藥干預能夠減少化療期間的不良反應，從而提高化療完成率。也有一些研究表明，中醫(yī)藥干預可能與根治術(shù)后的早中期結(jié)直腸癌患者更低的轉(zhuǎn)移復發(fā)率相關，提高患者獲益。因此，早中期結(jié)直腸癌患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上聯(lián)合中藥干預能起到“減毒增效”作用。但是否能夠?qū)崿F(xiàn)遠期生存結(jié)局的獲益仍需通過更有力的臨床證據(jù)進一步評估。本研究對相關臨床隨機對照試驗進行Meta分析，客觀分析中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)術(shù)后輔助化療對比單純術(shù)后輔助化療對早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移率的影響，為中醫(yī)藥干預提供相應循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源及檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline及臨床試驗注冊中心。檢索時間自建庫至2021年12月10日。檢索詞采用主題語和自由語相結(jié)合的方式。中文以“結(jié)直腸癌”“結(jié)直腸腫瘤”為關鍵詞，二次檢索分別檢索“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中藥”“隨機對照”等，閱讀題目、摘要及全文，判斷是否納入。英文以“colorectal cancer”“colorectal carcinoma”為關鍵詞，二次檢索分別檢索“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“RCT”等。具體檢索詞及檢索策略詳見本文OSID碼。本研究已在https://inplasy.com/進行注冊（INPLASY2020120127，DOI：10.37766/inplasy2020.12.0127）。

1.2 納入標準

①研究類型：關于中醫(yī)藥干預早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后輔助化療期患者治療的隨機對照試驗，不限語言、研究國家及地區(qū)。②研究對象：接受根治術(shù)且病理診斷明確的早中期結(jié)直腸癌患者，性別、種族和國籍不限，年齡18～80歲。③干預措施：西醫(yī)組采用臨床指南推薦的根治術(shù)后常規(guī)輔助化療，中西醫(yī)結(jié)合組在西醫(yī)常規(guī)術(shù)后輔助化療基礎上聯(lián)合口服中藥（包括顆粒、湯劑、口服液等）治療。④結(jié)局指標：納入研究需包含至少1項結(jié)局指標：1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率、2年復發(fā)轉(zhuǎn)移率、3年復發(fā)轉(zhuǎn)移率、5年復發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.3 排除標準

數(shù)據(jù)明顯有誤及不能排除其他治療措施（如術(shù)后放療、中藥注射液、針灸等）影響療效的臨床研究。

1.4 文獻篩選及資料提取

由2位研究者（第一、二作者）獨立進行文獻篩選、資料提取和交叉核對。若遇分歧，則申請第三方（第三作者）介入討論評判。對于存在資料缺失的研究盡量通過電話或郵件聯(lián)系作者補充。通過閱讀標題和摘要排除明顯不相關文獻后再閱讀全文，進一步明確是否納入進行定量分析。研究資料提取三方面內(nèi)容。①納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時間；②受試者的基線特征：各組樣本量、性別；③干預措施：中藥干預方案、療程及本研究關注的相關結(jié)局指標。

1.5 偏倚風險評價

由2名研究者（第一、二作者）根據(jù)Cochrane手冊針對隨機對照試驗的偏倚風險評價工具對納入文獻進行評估，分為高風險、低風險、不明確3個等級。

1.6 統(tǒng)計學方法

使用RevMan5.3軟件進行Meta分析，將相對危險度（RR）和均數(shù)差（MD）分別作為計數(shù)資料和計量資料效應指標，計算95%置信區(qū)間（95%CI）。采用卡方檢驗分析各試驗之間的異質(zhì)性（=0.1）。使用I評估研究間的異質(zhì)性。若每個研究結(jié)果的異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義則采用固定效應模型；如存在統(tǒng)計學差異，則分析異質(zhì)性來源，在排除其影響后采用隨機效應模型進行定量分析。對于具有顯著臨床異質(zhì)性的結(jié)果采用敏感性分析或亞組分析，或僅進行描述性說明。

1.7 證據(jù)質(zhì)量評級

使用在線GRADE profiler3.6軟件評價研究結(jié)果質(zhì)量，通過風險偏倚、發(fā)表偏倚、不一致性、間接性及精確性5個評價基準，將本研究臨床證據(jù)質(zhì)量分為高級、中級、低級和極低級4個質(zhì)量級別。

2 結(jié)果

2.1 文獻納入情況

共檢索到文獻11601篇，其中中文文獻10388篇、英語文獻1213篇。除去重復文獻后獲得7638篇。閱讀題目和摘要除去明顯與本研究無關文獻后，獲得文獻4623篇，閱讀全文后最終獲得文獻17篇，其中中文文獻16篇、英文文獻1篇。文獻具體篩選流程詳見本文OSID碼。

納入研究基本信息見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 文獻質(zhì)量偏倚風險評價結(jié)果

17項研究均涉及隨機分組，其中7項提及具體隨機分組方法，其余10項均未提及。2項為隨機雙盲安慰劑試驗，其余15項未提及分配隱藏的研究實施方法。根據(jù)Cochrane手冊推薦的研究偏倚風險的評估準則：即使研究無盲法或不完全盲法或未對臨床結(jié)局進行盲法評價，但綜述作者判定臨床結(jié)局不太可能受盲法缺失的影響，仍可判斷為“低風險偏倚”。本篇Meta分析結(jié)局指標為復發(fā)轉(zhuǎn)移率，其與盲法缺失的關系不大，故與盲法相關的質(zhì)量偏倚評價條目均被評為“低風險偏倚”。其中有6項臨床研究描述了病例失訪情況。

綜上所述，本研究納入文獻研究方法學質(zhì)量大部分較低，提示有存在偏倚可能。見圖1。

圖1 納入文獻偏倚風險評估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 復發(fā)轉(zhuǎn)移率

17項研究共涉及早中期結(jié)直腸癌1842例，其中中西醫(yī)結(jié)合組930例，西醫(yī)組912例。11項報道了1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率，涉及患者995例。8項報道了2年復發(fā)轉(zhuǎn)移率，涉及患者810例。9項報道了3年復發(fā)轉(zhuǎn)移率，涉及患者1288例。僅1項報道了5年復發(fā)轉(zhuǎn)移率，故進行描述性分析。異質(zhì)性檢驗顯示，1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率（=0.96，I=0%）、2年復發(fā)轉(zhuǎn)移率（=0.49，I=0%）、3年復發(fā)轉(zhuǎn)移率（=0.57，I=0%）2組比較差異無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型。1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率RR=0.39（＜0.00001，95%CI[0.27，0.57]），2年復發(fā)轉(zhuǎn)移率RR=0.40（＜0.00001，95%CI[0.29，0.54]），3年復發(fā) 轉(zhuǎn) 移 率RR=0.52（＜0.00001，95%CI[0.43，0.63]），表明中西醫(yī)結(jié)合組較西醫(yī)組能降低早中期結(jié)直腸癌患者1、2、3年的復發(fā)轉(zhuǎn)移率（見圖2～圖4）。

圖2 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率森林圖

圖3 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者2年復發(fā)轉(zhuǎn)移率森林圖

圖4 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者3年復發(fā)轉(zhuǎn)移率森林圖

2.3.2 發(fā)表偏倚評估

對報道了1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率的研究數(shù)據(jù)進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示散點左右分布不對稱，說明納入研究存在一定程度發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率漏斗圖

2.3.3 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

本研究對結(jié)局指標進行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價，見表2。結(jié)果表明，1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率、2年復發(fā)轉(zhuǎn)移率證據(jù)質(zhì)量為低級，3年復發(fā)轉(zhuǎn)移率證據(jù)質(zhì)量為中級。

表2 口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)患者GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

3 討論

根治性手術(shù)是早中期結(jié)直腸癌患者的首要治療手段，根據(jù)臨床指南推薦，含有高危因素的Ⅱ、Ⅲ期患者需要行術(shù)后輔助化療。早中期結(jié)直腸癌患者經(jīng)常規(guī)根治治療后，西醫(yī)主要進行規(guī)律隨訪，經(jīng)過5年隨訪無復發(fā)轉(zhuǎn)移即為臨床治愈。在西醫(yī)標準隨訪策略下，早中期結(jié)直腸癌患者的5年生存率存在差異，其中30%在術(shù)后發(fā)生復發(fā)或轉(zhuǎn)移。雖然已有相關臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療對早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的長期預后具有保護作用，但研究大多存在樣本量小、非多中心等不足。2017年發(fā)表的1篇關于中醫(yī)藥聯(lián)合化療對早中期結(jié)直腸癌復發(fā)轉(zhuǎn)移率影響的Meta分析共納入7項隨機對照試驗，涉及結(jié)直腸癌患者700例，其定量分析第1年、第2年、第3年、第5年即各年的復發(fā)轉(zhuǎn)移率，而臨床上常以1、2、3年和5年內(nèi)的復發(fā)轉(zhuǎn)移率作為結(jié)局指標。本研究納入的研究量及結(jié)直腸癌患者數(shù)量明顯增多。本研究結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合組對比西醫(yī)組可能與結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后1、2、3年更低的復發(fā)轉(zhuǎn)移率有關，可能起到增效作用，其中僅1項研究報道了5年復發(fā)轉(zhuǎn)移率。本研究納入文獻療程為2～20個月，5年內(nèi)的復發(fā)轉(zhuǎn)移情況是臨床醫(yī)師關注的主要臨床結(jié)局。通過進一步分析發(fā)現(xiàn)，本研究納入文獻以健脾補腎方藥為主。中醫(yī)學認為，脾主運化，為氣血生化之源，后天之本。西醫(yī)常規(guī)治療雖然能摘除病灶祛除毒邪，但在治療過程中易損傷脾氣，使患者可能處于脾氣不足、余毒未清的狀態(tài)，易導致疾病復發(fā)。腎藏精，精能化氣生血，為先天之本，脾腎兩臟?？上嗷ビ绊?，互為因果。健脾補腎解毒法能使患者正氣得復，氣血得養(yǎng)，進而預防腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移。

本研究尚存在以下局限性：①納入文獻的方法學質(zhì)量普遍不高，雖然均為隨機對照試驗，但其方法不嚴謹且描述不具體，發(fā)表偏倚風險較高。納入研究樣本量較小，缺乏大樣本、多中心、隨機雙盲對照研究。②納入研究的中藥治療方式如組方、療程等存在差異，影響結(jié)果可信度。③本研究僅對早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移率進行分析，僅1篇文獻對患者進行了5年隨訪。獲得更有力的臨床證據(jù)尚需進行長期隨訪。④針對本研究結(jié)局指標進行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價主要表現(xiàn)為低級、中級證據(jù)，其原因可能為研究設計不嚴謹、存在發(fā)表偏倚及樣本量不大。

盡管本研究存在不足，但結(jié)果提示口服中藥聯(lián)合術(shù)后輔助化療較單純化療可能與早中期結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的更低的復發(fā)轉(zhuǎn)移率有關，該結(jié)論對臨床實踐具有一定的參考價值。但由于大部分結(jié)局指標的GRADE評價質(zhì)量偏低，后續(xù)需要更為科學嚴謹?shù)母哔|(zhì)量臨床試驗對該結(jié)論進行驗證。