我院2015～2020 年192 例亞胺培南西司他丁臨床應用情況分析

范智彥 聶愛蕊

亞胺培南西司他丁為碳青霉烯類藥物,屬特殊使用級抗菌藥物,適用于多種病原體所致的混合感染,覆蓋需氧菌和厭氧菌,決定了其抗菌治療的廣譜性,并且對超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)表現出較高的穩定性,因此對多重耐藥革蘭陰性桿菌——腸桿菌科細菌能夠進行有效治療。目前臨床常用為其復方制劑,即亞胺培南500 mg 和西司他丁500 mg。根據全國抗菌藥物臨床應用監測網數據顯示,目前我國碳青霉烯類對革蘭陰性桿菌的抗菌活性降低,導致耐藥性上升,2019 年全國碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌的檢出率平均為10.9%,較2018 年上升了0.8 個百分點,雖然各地區的檢出率有升有降,表現不一,但是總體耐藥率仍然呈緩慢上升趨勢［1］。碳青霉烯類一直是本院重點管理品種藥物,自2017 年9 月國家衛生健康委員會發布《關于印發碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識等3 個技術文件的通知》［2］后,本院開始對碳青霉烯類藥物建立專檔監管,同時開展此類藥物病歷的全點評工作,以規范碳青霉烯類藥物在臨床的應用。現將本院2015～2020 年使用亞胺培南西司他丁的患者作為研究對象,剖析亞胺培南西司他丁在臨床上的使用情況,結合對建檔之前病歷的追溯,進行合理性評價,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015 年1 月1 日～2020 年12 月31 日收治的192 例使用注射用亞胺培南西司他丁治療的出院患者作為研究對象。

1.2 方法 使用醫院電子病歷系統,收集關于患者的信息：就診科室、性別、年齡、與感染診斷情況、藥物用法用量、是否邀請專家會診、病程記錄有無分析、微生物送檢情況等,并錄入EXCEL 進行統計分析,數據資料采用百分率(%)表示。根據統計分析結果判定亞胺培南西司他丁使用的合理性。

1.3 觀察指標 統計患者臨床數據,分析注射用亞胺培南西司他丁臨床應用情況、病原學檢出情況以及臨床應用不合理問題。

1.4 判定標準 《關于印發碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識等3 個技術文件的通知》、《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015 版［3］、注射用亞胺培南西司他丁說明書等。

2 結果

2.1 患者基本臨床情況 所有患者中以男性為主,占比為59.9%,>60 歲老年人為主,占比65.1%,有的老年患者年齡達91 歲,住院科室以ICU 為主,占比為36.5%,感染性診斷以肺部感染為主,占比53.6%。見表1。

表1 患者基本臨床情況(n,%)

2.2 注射用亞胺培南西司他丁臨床應用情況 注射用亞胺培南西司他丁應用頻次以q.8 h.(51.0%)為主,其次為q.6 h.(39.6%)；應用療程以3～7 d 應用占比最高,為60.4%；治療結果有效165 例,占比較高,為85.9%。見表2。

表2 注射用亞胺培南西司他丁臨床應用情況(n,%)

2.3 病原學檢出情況分析 在病原學檢測中,以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、白色念球菌為主,占比分別為29.2%、14.1%、13.5%。見表3。

表3 病原學檢出情況分析(n,%)

2.4 注射用亞胺培南西司他丁臨床應用不合理情況分析 注射用亞胺培南西司他丁用量不適宜占臨床應用不合理情況的主要原因,占比為31.5%；其次為使用前未送檢及未邀請專家會診,占比分別為29.6%和27.8%。見表4。

表4 注射用亞胺培南西司他丁臨床應用不合理情況分析(n,%)

3 討論

亞胺培南西司他丁是復方制劑,臨床常用的組方比例為1︰1,由美國Merck Sharp Dohme公示研制,亞胺培南是一種新型β-內酰胺類抗生素-亞胺硫霉素［4］,是從鏈霉素培養液中分離出硫霉素經半合成而制取,具有抑制細菌細胞壁合成的能力,可以殺滅絕大部分G+和G-的需氧和厭氧等不同種類的病原菌,如產超廣譜β-內酰胺酶的革蘭陰性桿菌銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌,革蘭陽性的金黃色葡萄球、糞腸球菌,厭氧菌脆弱擬桿菌等。因此,為更好地剖析亞胺培南西司他丁的臨床用藥情況,本文選擇了本院2015～2020 年收治的192 例使用亞胺培南西司他丁患者作為研究對象,現將相關用藥情況進行系統性分析。

有研究發現,亞胺培南經腎臟排泄近70%,人腎脫氫肽酶-I(DHP-I)易使亞胺培南失活,導致亞胺培南在尿液中濃度較低,同時亞胺培南還通過耗竭谷胱甘肽阻斷線粒體底物的攝取和呼吸,引起氧化應激和脂質過氧化損傷。西司他丁為特異性酶抑制劑,通過阻斷亞胺培南在腎臟內的代謝,從而提高在尿液中的濃度［5］。兩者合用效應增強明顯,大大的提高了抗菌活性,可以用于多種病原體所致的中、重度感染［6］。有機陰離子轉運蛋白(OATs)是位于腎臟近端小管細胞的基底外側膜上,其主要作用是促進底物從血液進入小管細胞,OATs 介導的毒性代謝產物的積累可引起腎毒性［7,8］。有研究發現,亞胺培南西司他丁是hOAT1 和hOAT3 的底物,OATs 介導的亞胺培南在細胞內積累和腎轉運促成了其細胞毒性和腎毒性,西司他丁抑制OATs 減少亞胺培南的腎暴露,從而在體內和體外保護受亞胺培南誘導的腎損傷。

本文研究中,使用科室分布主要以ICU、腫瘤科及呼吸內科為主,占比分別為36.5%、24.5%和12.5%。亞胺培南西司他丁作為一種抗菌譜廣的藥物,在對急重癥患者等的治療中,可以更好地實現抗炎等效果,對于控制病情的發展具有重要意義。特別是對于慢性阻塞性肺疾病、重癥肺炎患者,使用亞胺培南西司他丁的治療效果顯著,對于穩定病情、緩解病情發展有重要作用。為此,在科室分布上,ICU、呼吸內科的分布占比較大,這與亞胺培南西司他丁的用藥性質直接相關。

在本文研究中,所有患者中以男性為主,占比為59.9%,>60 歲老年人為主,占比65.1%。這主要是因為：①男性抗菌性用藥占比較大,特別是亞胺培南西司他丁在男性抗感染治療中有較廣泛應用；②由于中老年患者伴隨有多種疾病,特別是肺炎、感染方面的疾病,導致亞胺培南西司他丁的使用率提高,明顯高于中青年群體；③從感染診斷來看,主要以肺部感染為主,占比53.6%,很大部分男性患者有吸煙史,肺部感染方面的基本發生率明顯高于女性。此外,感染性休克、膿毒血癥等的發生率也較高,該疾病的發生群體以老年為主,這也是60 歲以上老年患者亞胺培南西司他丁使用率較高的原因。

有研究在報道中指出,65 歲以上患者使用亞胺培南西司他丁治療中,未康復率達33.3%。這與老年患者免疫低有關。因免疫力低下老年人治療方案復雜,用藥品種多更易誘導細菌耐藥性,在很大程度上影響老年患者的治療效果。此外,隨著患者用藥時間的推移,耐藥菌株出現變遷,這對于免疫力低下且患有多種基礎疾病的老年患者而言,不可忽視在使用亞胺培南西司他丁治療過程中很快出現病原體抵抗的問題。因此,臨床醫師要特別關注使用亞胺培南西司他丁進行治療的老年患者,注重不同用藥群體的特點,從而開展科學有效的藥物治療,真正體現用藥個體化。

盡管亞胺培南西司他丁的耐受性較好,但是不良反應仍是臨床應用中不可忽視的問題,除神經系統(如癲癇發作)和消化系統(如惡心、腹瀉等)外,腎臟損傷也是亞胺培南西司他丁常見的不良反應,包括肌酐升高、尿液變色及少尿或無尿等［9］。本次點評中,用量問題占不合理問題的主要原因,分析原因是由于個別臨床醫師在開具藥物時未根據患者的肌酐情況及時調整用量。某患者因肺部感染入住ICU,用藥前肌酐為295.2 μmol/L,計算該患者肌酐清除率應為15.22 ml/min,根據說明書,該患者應為250 mg/次,q.12 h.給藥；醫囑給予1 g,q.6 h.用藥方式,導致患者在用藥第2、3 天肌酐水平持續上升。Cannella 等［10］的研究顯示,給予腎保護劑西司他丁并不能完全消除亞胺培南的腎毒性。

事實上,有研究報道亞胺培南西司他丁導致血肌酐及尿素升高的發生率低于1%［11］,這可能與實際情況有差距,因為患者腎前氮質血癥或腎功受損的因素通常已經存在。因此臨床醫師在應用亞胺培南西司他丁時應考慮患者肌酐水平開具藥物用量［12］。在亞胺培南西司他丁的應用過程中,如何更好地基于患者個體情況,科學實施有效用藥治療,更好地控制不良反應發生,提高亞胺培南西司他丁用藥治療效果。

本文在對患者病原學的檢測中發現,以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、白色念球菌為主,占比分別為29.2%、14.1%、13.5%。對于重癥患者,在用藥治療中更強調抗菌治療的廣譜性,能夠實現多病原的有效控制。為此,碳青霉烯類抗菌藥物使用廣泛,能夠實現有效耐酶治療,對產超廣譜β 內酰胺酶較為穩定［13,14］。為此,醫師在臨床用藥治療的過程中,應從病原學角度,更好地建立個性化治療方案,有目的性開展治療。特別是對于一些患者的降鈣素及血象較低的情況,可以選擇莫西沙星聯合頭孢哌酮舒坦治療；對于常見的急性腸炎等疾病,則以頭孢類藥物便可實現有效治療［15,16］。而對于一些諸如軟組織感染患者,并非以亞胺培南西司他丁為首選。也就是說,為更好地優化抗感染治療方案,一方面要各科室要注重病原菌檢驗工作,通過對于病原菌分布、特點等的準確分析,可以更好地為抗感染治療提供科學依據；另一方面,醫院應重視細菌培養,在準確的藥理特性等的分析中,不斷地優化抗感染治療方案,對于進一步降低不良發生率及耐藥性均具有十分重要的意義［17,18］。

通過此次點評,雖然本院亞胺培南西司他丁使用情況較前有所好轉,微生物送檢率符合《抗菌藥物臨床應用指導廳(2015 版)》>80%的規定,但是微生物送檢的意識仍需加強［19,20］。同時部分醫師在病程中未能詳細記錄藥物應用的臨床指征。因此,在下一步的工作中,作為一名藥師不僅要保持自覺學習的能力,持續提高專業知識水平,還要堅持到臨床參與患者的藥物治療工作,增強實踐能力。結合當前國家對抗菌藥物常態化的管理方案,與臨床醫師通過培訓或交流的方式進行多溝通,逐步提高臨床醫師合理使用碳青酶烯類藥物的水平,延緩耐藥的發生。