慢阻肺穩(wěn)定期患者長期使用阿奇霉素治療效果的探討

吳 杰，童雨青，彭麗麗，鄭林杰

（浙江省杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 311300）

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）在臨床上較為常見。雖然醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展為其提供了更好更多的治療方法，但目前其發(fā)病率及致死率仍呈上升趨勢(shì)。全球慢性阻塞性肺疾病倡議(GOLD) 指出，慢阻肺的疾病管理包括了治療、康復(fù)、預(yù)防等一系列措施，穩(wěn)定期患者的教育、管理及肺康復(fù)是一線非藥物治療方法。在我國，慢阻肺存在診斷不足、治療不足、患者依從性較差等特點(diǎn)。本課題借助網(wǎng)絡(luò)管理平臺(tái)，對(duì)浙江省杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院接診的423 例慢阻肺穩(wěn)定期患者進(jìn)行分組觀察，分析其18 個(gè)月后的CAT 評(píng)分、肺功能指標(biāo)（FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred）及急性加重次數(shù)。現(xiàn)將研究成果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：病情符合2019 年GOLD 倡議中關(guān)于慢阻肺穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。總體收集符合條件且最終完成18 個(gè)月平臺(tái)管理者423 例；根據(jù)治療方案的不同將其分成三組，分別為單藥組（使用布地奈德福莫特羅吸入劑，216 例）、雙藥組（使用布地奈德福莫特羅吸入劑+ 噻托溴銨吸入劑，119 例）、三藥組（使用布地奈德福莫特羅吸入劑+噻托溴銨吸入劑+阿奇霉素片，88 例）。單藥組有男137 例，女79 例，平均年齡（68.3±6.5）歲，平均體重指數(shù)（20.3±4.3）kg/m2；有合并癥（高血壓、糖尿病、血脂異常）191例，無合并癥25 例；有吸煙史125 例，無吸煙史91 例；有飲酒史82 例，無飲酒史134 例；慢阻肺分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)有95 例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)有121 例。雙藥組有男72 例，女47 例，平均年齡（66.5±7.9）歲，平均體重指數(shù)（20.5±3.9）kg/m2；有合并癥104 例，無合并癥15例；有吸煙史67 例，無吸煙史52 例；有飲酒史48 例，無飲酒史71 例；慢阻肺分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)有53 例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)有66 例。三藥組有男58 例，女30 例，平均年齡（69.1±4.2）歲，平均體重指數(shù)（20.7±5.8）kg/m2；有合并癥79 例，無合并癥9 例；有吸煙史50 例，無吸煙史38 例；有飲酒史36 例，無飲酒史52 例；慢阻肺分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)有37 例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)有51 例。三組患者的上述指標(biāo)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。觀察時(shí)間為2019 年12 月至2021 年6 月，共18 個(gè)月。本研究通過了浙江省杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 用藥方法

布地奈德福莫特羅吸入劑（規(guī)格：320 μg:9 μg/吸，60 吸/ 盒，廠家為阿斯利康公司），1 吸/ 次，每天2 次；噻托溴銨吸入劑（規(guī)格：18 μg/ 吸，10 吸/盒，廠家為正大天晴公司），1 吸/ 次，每天1 次；阿奇霉素片（規(guī)格：0.25 g×6 片，廠家為輝瑞制藥公司），0.25 g/ 次，每天服1 次。

1.3 網(wǎng)絡(luò)管理方法

網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)每月發(fā)布2 次慢阻肺相關(guān)知識(shí)文章，患者可以通過公眾號(hào)自行學(xué)習(xí)。平臺(tái)每月督促患者完成1 次CAT 評(píng)分，每3 個(gè)月提醒患者完成1 次肺功能檢查。根據(jù)用藥方案的不同相對(duì)應(yīng)地建立3 個(gè)微信群，每個(gè)微信群均有呼吸內(nèi)科臨床醫(yī)師、康復(fù)師、臨床藥師在線，定期進(jìn)行疾病、藥品、康復(fù)知識(shí)的講解，同時(shí)隨時(shí)進(jìn)行醫(yī)患交流，解答疑問，分析病情，指導(dǎo)正確使用藥物（如吸入劑、抗生素、中藥）及進(jìn)行其他治療（制氧機(jī)、無創(chuàng)呼吸機(jī)）等。

1.4 數(shù)據(jù)獲取方式

所有患者的CAT 評(píng)分均通過網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)獲取，肺功能指標(biāo)通過門診就診時(shí)或者平臺(tái)上傳獲取，急性加重次數(shù)通過網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)詢問及住院系統(tǒng)獲取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組肺功能指標(biāo)管理前后的對(duì)照

管理前，三組患者的FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。管 理 后， 三 組 患 者 的FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred 均有一定程度的改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。管理后，三藥組患者的FEV1%pred 高于單藥組、雙藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ；三組患者的FEV1/FVC、MVV%pred 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 三組肺功能指標(biāo)管理前后的對(duì)照（%，± s）

表1 三組肺功能指標(biāo)管理前后的對(duì)照（%，± s）

組別 例數(shù) FEV1/FVC FEV1%pred MVV%pred管理前 管理后 管理前 管理后 管理前 管理后單藥組 216 63.27±2.71 65.23±4.13 47.12±7.13 54.34±3.25 61.25±12.3 65.33±8.7雙藥組 119 62.13±1.48 66.11±0.91 49.16±5.97 55.28±6.23 59.24±11.6 64.63±7.1三藥組 88 61.63±2.24 67.05±2.97 45.13±6.76 65.27±7.93 60.46±8.79 65.13±10.2 F 值 0.491 0.477 0.830 7.937 0.776 0.668 P 值 0.625 0.632 0.408 ＜0.05 0.439 0.716

2.2 三組CAT 評(píng)分及急性加重次數(shù)管理前后的對(duì)照

管理前，三組患者的CAT 評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。管理后，雙藥組與三藥組的CAT 評(píng)分均較管理前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ；單藥組的CAT 評(píng)分與管理前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ；三藥組的CAT 評(píng)分低于單藥組、雙藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。管理后，單藥組共發(fā)生急性加重283 次，人均次數(shù)1.31 次；雙藥組共發(fā)生急性加重141 次，人均次數(shù)1.18 次；三藥組共發(fā)生急性加重45 次，人均次數(shù)0.51 次，少于其他兩組。詳見表2。

表2 三組CAT 評(píng)分及急性加重次數(shù)管理前后的對(duì)照

3 討論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者穩(wěn)定期治療效果不佳，與其特殊的炎癥反應(yīng)相關(guān)[1]。在整個(gè)病程中，有多種組織細(xì)胞參與其中，不僅釋放蛋白酶造成肺實(shí)質(zhì)的破壞，同時(shí)產(chǎn)生的高氧化性物質(zhì)、炎癥介質(zhì)和蛋白酶還可以刺激杯狀細(xì)胞化生和分泌黏液增多，進(jìn)而阻塞小氣道管腔，增加了感染和細(xì)菌定植的機(jī)會(huì)，加重了病情，引起肺功能逐步下降，導(dǎo)致血管重塑，進(jìn)而形成肺動(dòng)脈高壓，因此積極的抗炎治療在慢阻肺的全程管理中非常重要。

多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果顯示，長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療慢性呼吸道疾病取得了較好的療效[2-5]，如慢性鼻- 鼻竇炎（CRS）、彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）、非CF 性支氣管擴(kuò)張等。此次研究選擇阿奇霉素片，一方面考慮到其具有廣譜抗菌、抗炎作用，另一方面與其具有免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。其非抗菌治療機(jī)制可能與下面幾個(gè)方面相關(guān)：1）調(diào)節(jié)黏附因子（如選擇素、細(xì)胞間黏附分子和整合素）、趨化因子水平。Majima 等學(xué)者[6]的研究發(fā)現(xiàn)，黏附因子表達(dá)的下調(diào)可起到抑制炎癥的作用。2）對(duì)炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子的干擾。主要通過顯著減少促炎 因 子（ 如TNF-α、IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-1α、IL-1β）的釋放來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素能夠抑制中性粒細(xì)胞的多種活性，促進(jìn)其殺菌分子脫顆粒進(jìn)程，從而可加速中性粒細(xì)胞的凋亡[7]。3）影響核因子NF-KB 的信號(hào)通路。NF-KB 可加速促炎因子的釋放。Stellari 等學(xué)者[8]的研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素可抑制IL-6 和IL-8 的釋放及TNF-α 誘導(dǎo)的NF-KB 活化。4）抑制氣道黏液的分泌。阿奇霉素可通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)來阻礙上皮細(xì)胞MUC5AC 蛋白的合成，進(jìn)而可有效地減少痰液的分泌。MUC5AC 由杯狀上皮細(xì)胞分泌，是組成氣道黏液的主要成分。范惠明等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素治療組治療后MUC5AC、TLR4 蛋白的表達(dá)水平均顯著低于對(duì)照組。這說明，阿奇霉素能夠通過減輕炎癥反應(yīng)來抑制氣道黏液的高分泌。在本研究中，三藥組（阿奇霉素組）的觀察指標(biāo)CAT 評(píng)分、FEV1%pred、急性加重次數(shù)均優(yōu)于其他兩組，這也可以證明阿奇霉素的上述優(yōu)點(diǎn)。

在預(yù)防急性發(fā)作方面，有學(xué)者推測(cè)，預(yù)防性使用抗生素可能會(huì)減少慢阻肺急性發(fā)作的次數(shù)[10]。Albert RK 等學(xué)者[11]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，將1142 例慢阻肺穩(wěn)定期患者隨機(jī)分成了兩組，治療組給予阿奇霉素片250 mg ／ d，持續(xù)口服治療1 年。結(jié)果顯示，治療組患者發(fā)生第一次急性加重的中位時(shí)間為266 d，安慰劑組患者為174 d。這表明，長期的阿奇霉素治療可以降低慢阻肺急性發(fā)作的頻率。賓雁飛等[12]在一篇綜述中也提出同樣的觀點(diǎn)。王文等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析的結(jié)果顯示，服用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素6個(gè)月的慢阻肺實(shí)驗(yàn)組患者的急性加重頻率低于對(duì)照組；服用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素3 個(gè)月、12 個(gè)月的慢阻肺實(shí)驗(yàn)組患者的急性加重頻率與對(duì)照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。該結(jié)果提示，長期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療慢阻肺的療效與使用時(shí)間有一定的相關(guān)性。2015 年美國和加拿大胸科協(xié)會(huì)發(fā)布的預(yù)防慢阻肺急性加重有關(guān)指南中建議中重度慢阻肺患者應(yīng)長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物[14]。Han 等學(xué)者[15]的研究發(fā)現(xiàn)，中小劑量阿奇霉素在慢阻肺預(yù)防中的作用明顯優(yōu)于糖皮質(zhì)激素和其他抗生素。本研究的結(jié)果與上述研究結(jié)論相符。

因?yàn)榘⑵婷顾剡@樣的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素存在著抗菌外作用，可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)相關(guān)抗微生物效應(yīng)、調(diào)節(jié)氣道分泌、抗病毒效應(yīng)、激素節(jié)省效應(yīng)等藥理作用[16]，在慢性呼吸道疾病治療方面作用廣泛，但是長期使用是否能改善慢阻肺患者的肺功能，臨床上意見不一。Yamamoto[17]的研究顯示，慢阻肺患者接受小劑量的阿奇霉素治療后，肺功能得到了明顯改善。范惠明等[9]的研究結(jié)果顯示，長期阿奇霉素治療后的慢阻肺實(shí)驗(yàn)組患者肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1%pred、FEV1／ FVC 的水平均顯著高于對(duì)照組。而王文等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析的結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的肺功能指標(biāo)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在本研究中，經(jīng)過18 個(gè)月的慢阻肺穩(wěn)定期患者網(wǎng)絡(luò)管理，使用阿奇霉素片的三藥組患者，其FEV1%pred的改善水平顯著高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ；而三組患者FEV1／ FVC 與MVV%pred的水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。上述研究結(jié)論不一致的原因可能與阿奇霉素片使用劑量時(shí)間的不同有關(guān)。

在長期使用阿奇霉素治療期間，還有兩方面需要關(guān)注，一個(gè)是不良反應(yīng)，一個(gè)是耐藥性。姚杰[18]和高影[19]報(bào)道，使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后可出現(xiàn)消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。在本研究中，患者亦出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，主要為消化道癥狀，如腹瀉，患者均能耐受，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心腦血管不良反應(yīng)。這說明，該藥物的安全性良好。但其耐藥問題，亦無法回避。Serisier 等[20]和Southern 等[21]進(jìn)行了大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥試驗(yàn)、藥敏試驗(yàn)。結(jié)果表明，阿奇霉素治療12 個(gè)月后，常見病原菌的耐藥率可高達(dá)88%。這也提醒我們，在選擇長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的同時(shí)，需考慮到其潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，為慢阻肺穩(wěn)定期患者中長期使用阿奇霉素可有效改善其肺功能，減少其急性加重發(fā)作的次數(shù)，提高其生活質(zhì)量，進(jìn)而可減小呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，降低死亡率，且安全性較高。考慮到長期使用存在增加耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)及潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在長期使用前需要進(jìn)行充分評(píng)估。張靜教授[22]認(rèn)為，對(duì)于頻繁急性加重、經(jīng)過三聯(lián)吸入藥物規(guī)范治療、糾正吸入技巧、更換吸入裝置、評(píng)估治療合并癥等處理無效的患者，可嘗試大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，并注意觀察不良反應(yīng)。