三參通脈合劑治療冠心病PCI術后合并焦慮狀態的臨床研究

劉 巍，褚福永，劉紅旭，商 鈺

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是全球死亡的主要原因之一。盡管我國醫療條件發展迅速，靜脈溶栓、經皮冠狀動脈支架植入術和冠狀動脈旁路移植術等現代化治療方式全面發展，冠心病的發生率和死亡率仍然呈現逐年攀升趨勢[1]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是治療冠心病的主要方法之一，根據《中國心血管健康與疾病報告2020》[2]顯示，目前我國心血管疾病人數約達2.9億人，其中冠心病約占3.8%。2018年我國冠心病介入治療病人達915 256例，平均置入支架數為1. 46枚，并呈逐年增加趨勢。但臨床診療過程中冠心病PCI前后合并心理障礙常常被忽視，因病人對冠心病PCI的認識不足及恐懼度高，冠心病PCI術后合并焦慮和抑郁、心煩多夢、失眠等心臟器質性問題日益突顯。

近年來，冠心病伴有焦慮情緒障礙日益引起臨床關注。國內外臨床研究表明，冠心病合并焦慮的發病率為20%～30%[3]，約75.6%的冠心病病人在PCI術后1年內合并焦慮癥狀[4-5]，且PCI術后10年內死亡率的增加與焦慮密切相關[6]。因此，早期識別及干預冠心病PCI術后伴焦慮障礙已成為臨床關注的焦點。本研究通過觀察冠心病PCI術后合并焦慮障礙病人心絞痛癥狀、中醫癥狀及證候積分、焦慮量表評分等情況，探討三參通脈合劑干預冠心病PCI術后合并焦慮障礙的臨床療效，通過檢測治療前后血小板功能及炎癥反應細胞因子水平，探討三參通脈合劑干預冠心病PCI術后合并焦慮狀態的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年12月首都醫科大學附屬北京中醫醫院心血管科門診及住院的冠心病病人66例，有明確接受過PCI手術病史且合并輕中度焦慮狀態。采用隨機數字表法分為治療組與對照組，每組33例。兩組性別、年齡、吸煙、飲酒史、合并疾病、美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級、病變血管支數及支架置入數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。本研究獲得我院倫理委員會批準。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 心絞痛的診斷標準依據《穩定性冠心病診斷與治療指南》[7](2018版)，焦慮程度參考《綜合醫院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識》[8]，采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)14項對焦慮情況進行評估。

1.2.2 中醫診斷標準 氣虛血瘀證的診斷標準[9-11]，主癥：胸痛、胸悶；次癥：心悸氣短、神倦乏力、面色紫暗；舌脈象：舌淡紫，脈弱而澀。具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項及舌脈象支持者，即可診斷。

1.3 納入標準 ①年齡18～80歲；②穩定型心絞痛；③接受過PCI術，經冠狀動脈造影證實冠狀動脈病變狹窄≥70%且成功植入冠狀動脈內支架的病人，手術病史大于1個月且小于12個月；④中醫辨證分型為氣虛血瘀證；⑤HAMA評分7～21分(輕中度焦慮)；⑥自愿參加此臨床研究者。

1.4 排除標準 ①對本次試驗藥物過敏者；②妊娠期及哺乳期女性；③重度焦慮狀態病人(HAMA評分>21分)或者正在服用抗焦慮藥物的病人；④合并抑郁狀態；⑤心功能Ⅳ級(NYHA分級)；⑥有臨床顯著的并發癥，包括肝功能不全[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平高于正常值2倍以上]、腎功能損害[血清肌酐(Cr)水平高于正常值2倍以上]、惡性腫瘤、重度心肺功能不全、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、有腦出血或癲癇的病史，需要服用抗驚厥藥物的病人；⑦特異性出血史，或由于服用華法林引起出血或患有造血系統疾病。

1.5 治療方法 兩組均予規范化治療方案：①抗血小板聚集；②他汀類降脂、穩斑；③硝酸酯類；④β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)。藥物的調整由主管醫師根據病人心率、血壓等情況決定。治療組在常規治療的基礎上給予三參通脈合劑口服，三參通脈合劑藥物組成為太子參、玄參、丹參、延胡索、赤芍、白芍、細辛、柴胡、枳實、娑羅子，為院內協定處方，由我院制劑室制成口服液制劑，規格：每瓶200 mL，每次20 mL，每日2次，連續服用30 d。

1.6 觀察指標

1.6.1 西雅圖心絞痛量表(SAQ)積分 對SAQ量表中軀體活動受限程度(PL)、心絞痛穩定狀態(AS)、心絞痛發作情況(AF)、治療滿意程度(TS)、疾病認知程度(DS)的各個條目逐項評分，再將得分按公式轉化成標準積分。

1.6.2 焦慮癥狀 在治療前后均進行HAMA量表評分，以HAMA-14總分減分率判定臨床療效，減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。減分率>75%為臨床痊愈，50%～75%為顯效，25%～<50%為好轉，<25%為無效。

1.6.3 中醫癥狀及中醫證候(氣虛血瘀證)積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9](2002年版)中氣虛血瘀證辨證標準，中醫癥狀選取胸悶(痛)、心悸、氣短及舌質紫黯5個癥狀，各癥狀按照無、輕、中、重分別計0分、2分、4分、6分。對中醫癥狀及證候積分進行計算，證候總評分=主癥評分+次癥評分+舌脈評分。

1.6.4 血小板功能 分別于服藥前、服藥30 d采集病人空腹狀態下靜脈血，檢測二磷酸腺苷(ADP)激活或花生四烯酸(AA)激活的血小板最大聚集率(MPAR)、P2Y12 反應單位(PRU)及血小板膜P-選擇素(CD62p)含量。

1.6.5 炎性因子 分別于服藥前后采集病人空腹狀態下靜脈血，測定血漿超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。血液采集的步驟盡可能地規范化，包括血液樣本的采集盡量安排在每天的同一時間進行，以減少抽樣誤差。在進行心理評估后，給病人一定時間的休息后，再進行采血。采集的血樣置于3.2%枸櫞酸鈉試管中，以防止血小板凝集，然后放置30 min后，用血小板測評儀檢測。

1.6.6 不良反應 記錄病人用藥后出現的不良反應：肝腎功能異常(ALT或AST高于正常值上限2倍，Cr>265.2 μmol/L)；確定因試驗用藥引起的臨床不適表現(如惡心嘔吐、出血等)；藥物過敏反應。

2 結 果

2.1 兩組治療前后SAQ積分比較 治療30 d結束后，兩組均未出現病例脫落的情況。治療前，兩組PL、AS、AF、TS、DS積分差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PL、AS、AF、TS、DS積分均較治療前升高，治療組PL、AS、AF、TS、DS積分均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后SAQ積分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組焦慮療效比較 治療后，治療組臨床痊愈8例，顯效14例，好轉8例，無效3例，總有效率為90.9%；對照組臨床痊愈0例，顯效1例，好轉6例，無效26例，總有效率為21.2%。治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=32.53，P<0.01)。

2.3 兩組中醫癥狀及氣虛血瘀證積分比較 治療前，兩組中醫癥狀及氣虛血瘀證積分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫癥狀胸悶(痛)、心悸、氣短、舌質紫黯癥狀及氣虛血瘀證積分較治療前明顯降低，且治療組降低程度大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫癥狀及氣虛血瘀證積分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組血小板功能指標比較 兩組治療前MPAR、PRU及CD62p比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MPAR、PRU及CD62p均低于治療前，且治療組PRU及CD62p均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血小板功能指標比較(±s)

2.5 兩組炎性因子水平比較 兩組治療前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯下降，且治療組hs-CRP、IL-6水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組炎性因子水平比較(±s)

2.6 不良反應 治療期間，治療組出現1例惡心，1例便溏，對照組未見明顯不良反應。治療前后兩組血、尿、便常規及肝腎功能均未出現明顯異常。

3 討 論

近年來，冠心病合并焦慮障礙的“雙心”異常問題顯著增多。現代醫學對冠心病PCI術后伴焦慮障礙的理論學說主要有行為醫學學說、自主神經系統學說、血小板活性學說及炎癥機制學說等[12]，多涉及遺傳、中樞神經遞質、神經內分泌等方面。焦慮情緒可導致一系列心血管事件的生理病理改變，包括血小板功能激活、脂代謝異常、兒茶酚胺過量分泌等[13-14]，誘發斑塊形成和破裂及血栓形成，甚至冠狀動脈狹窄，從而出現心絞痛[15]。目前，現代醫學對于“雙心”疾病的治療多在治療冠心病的基礎上輔以抗焦慮藥物[16]，然而，聯合用藥時常會引起不良反應，抗抑郁焦慮藥可引起QT間期延長和竇性心動過緩等心律失常，可增加冠心病病人出血風險[17]，且存在依賴性、成癮性等副作用[18]。因此，尋找安全有效的補充與替代醫學防治“雙心”異常是當前要解決的重點問題。中醫藥具有“形神合一”雙調“心神”的獨特的理論體系及臨床療效的優勢，廣泛應用于“雙心”異常疾病。

冠心病屬中醫學“胸痹”“心痛”范疇，焦慮癥屬中醫學“百合病”“臟躁”等范疇。PCI術后中醫證候以氣虛、血瘀、痰濁多見，證型以氣虛血瘀證、痰瘀互阻證和心血瘀阻證最為多見[19]。褚福永[20]研究顯示，血瘀、氣虛是冠心病PCI前后最多見的中醫證候要素。鄧鐵濤教授認為冠心病PCI可直達病所，有“破瘀通脈”之效，然而PCI為有創操作，屬中醫祛邪之法，易耗正氣，致“虛”更甚[21]。國內多數學者認為PCI術前后出現的焦慮，兩者的實證均表現為氣滯血瘀痰阻，虛證均表現為氣血陰陽虧虛，病性為本虛標實，病位均在心，涉及肝、脾、腎[10，22]。總之，氣虛血瘀證是冠心病PCI術后合并焦慮的最主要中醫證型。三參通脈合劑是首都醫科大學附屬北京中醫醫院心血管科學術帶頭人許心如教授結合心絞痛氣虛血瘀證的中醫病機特點，研發的具有益氣養陰、活血通脈的院內制劑，該方由生黃芪、太子參、玄參、丹參、赤芍、白芍、娑羅子、延胡索、柴胡等組成，方中太子參、丹參、生黃芪為君藥，益氣養陰、活血通脈，玄參、白芍、赤芍、延胡索為臣藥，養陰活血、理氣止痛，娑羅子、柴胡為佐藥，溫通行氣止痛，全方共奏益氣養陰、理氣活血止痛之功效。前期臨床試驗和基礎實驗研究顯示，三參通脈可明顯減輕胸痹心痛癥狀，可通過抑制內皮素水平，促進降鈣素基因相關肽(CGRP)釋放，以降低血管張力，抑制血小板聚集，延長體內血栓形成時間，從而降低血液高凝狀態，改善心肌缺血癥狀[23]。三參通脈合劑可防止冠心病介入術后心絞痛的發作[24]。

本研究結果顯示，兩組治療后PL、AS、AF、TS、DS積分均較治療前升高(P<0.05)，治療組治療后PL、AS、AF、TS、DS積分均高于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯合常規西藥在改善病人心絞痛方面優于常規西藥；治療組焦慮療效總有效率高于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯合常規西藥在改善病人焦慮狀態方面療效更好；治療組治療后胸悶(痛)、心悸、氣短、舌質紫黯及氣虛血瘀證積分低于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯合常規西藥在改善中醫癥狀及證候方面優于常規西藥；兩組治療后MPAR、PRU及CD62p均低于治療前，且治療組治療后PRU及CD62p均低于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯合常規西藥可改善病人血小板功能；兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于治療前，且治療組治療后hs-CRP、IL-6水平低于對照組(P<0.05)，提示三參通脈合劑聯合常規西藥可降低病人炎性因子水平。

血小板活性的增加是焦慮、抑郁情緒與冠心病、心肌梗死等心血管疾病之間的重要機制[25-26]。前期研究證據提示，冠心病伴抑郁、焦慮情緒病人的血小板活性顯著增加[27]，抑郁、焦慮情緒會增加血小板表面腎上腺素α2A受體及5-羥色胺2A受體反應性[28]，此外，抑郁、焦慮情緒可通過二磷酸腺苷(ADP)介導作用于P2Y12受體，從而激活血小板，且弱化抗血小板藥物療效[29]，PRU值表示P2Y12反應單位，其值越高表示血小板活性越高，間接反映抗血小板藥物療效越差。CD62p為血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白，當血小板被激活后，凝血酶敏感蛋白和血小板膜糖蛋白一起，加速血小板與內皮下基質的黏附及與纖維蛋白原等結合，CD62p是黏附過程中血小板外層表面上最早起作用的重要成分，所以，CD62p為血小板活化的一個特征性指標[30]。本研究提示三參通脈合劑聯合常規西藥在改善心絞痛及焦慮癥狀的同時可明顯降低血小板活化水平，說明三參通脈合劑改善心絞痛可能與其改善血小板活化有關。

綜上所述，三參通脈合劑聯合常規西藥治療冠心病PCI術后合并焦慮，可改善病人血小板功能，降低炎性因子水平，改善中醫癥狀及氣虛血瘀證積分。但本次研究樣本量偏小，僅在一定程度上反映中西醫結合治療冠心病PCI術后合并焦慮病人的療效優勢，其治療機制可能通過干預血小板活化及炎癥通路進行靶向調節，從而發揮抗心絞痛及抗焦慮作用，但其相關作用機制有待大樣本、多中心進一步深入研究。