基于數據挖掘分析馬曉昌教授治療冠心病PCI術后病人的用藥規律

黃萍萍，宋清雅，張宏偉，袁 慧，張智博，馬曉昌

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)簡稱冠心病，是指冠狀動脈發生粥樣硬化性病變，導致血管狹窄或閉塞，從而引起心肌缺血缺氧甚至壞死的一大類疾病。隨著人口老齡化進程的加快及生活方式的改變，目前我國的心血管疾病患病率處于持續上升階段，據《中國心血管健康與疾病報告2019概要》[1]推算，我國心血管患病人數已高達3.3億人，較2018年增長0.4億人，其中，冠心病患病人數已高達 1 100萬人。目前西醫對冠心病的治療主要以降低心肌耗氧量和改善冠狀動脈血供為目標，治療方式包括藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、血運重建等。PCI是當前治療急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的最重要手段之一，據統計，我國登記注冊完成PCI的人數位居世界第二[2]。然而PCI術后的冠心病病人經常會出現急性支架內血栓形成等一系列并發癥。目前，西醫主要使用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑以穩定血流動力學狀態，從而預防此類不良事件的發生[3]，但這種治療方案會引起消化道出血、腦出血等副作用[4]。中醫學將此類PCI術后并發癥歸為“血瘀”范疇，活血化瘀為主的治法常貫穿疾病治療的各個階段，且在臨床上取得了很好的治療效果[5]。馬曉昌教授為中國中醫科學院西苑醫院心血管二科主任，博士生導師，全國第二批名老中醫學術經驗傳承繼承人，師從國醫大師陳可冀院士，從事中西醫結合治療心血管疾病30余年，有著豐富的臨床診療經驗。針對PCI術后并發癥的治療，馬曉昌教授在瘀血證候的基礎上，考慮到現代人的飲食習慣和生活方式，認為痰、熱、瘀相互膠著共同作用引起PCI術后并發癥的發生，再加上病人術后“本虛”的疾病特點，故常以活血化瘀、祛痰清熱、益氣溫陽滋陰立法進行論治，在改善病人PCI術后并發癥方面取得了很好的療效。本研究基于中醫傳承計算平臺V3.0系統，對馬曉昌教授門診病例中的PCI術后的用藥進行分析，以期為PCI術后并發癥的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源 收集2015年1月—2021年1月于中國中醫科學院西苑醫院馬曉昌教授門診就診的PCI術后病人的電子病歷。

1.2 納入標準 ①有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史且進行過PCI手術；②電子病歷信息及處方完整；③以中藥湯劑為主要治療方法。

1.3 排除診斷 ①合并嚴重臟器衰竭；②參考《中醫病癥診斷療效標準》[6]評定標準，治療無效或加重；③合并發熱、感染、凝血障礙、出血性疾病或出血風險高。

1.4 數據錄入與核對 建立PCI術后醫案數據庫，將符合納入標準的處方信息錄入中醫傳承輔助平臺V 3.0。由2人篩選、2人核對，以保證數據的準確性。

1.5 中藥名稱標準化 參考2015年版《中華人民共和國藥典》[5]對中藥名稱進行標準化處理，去掉藥物炮制方法、產地等，如“法半夏”規范為“半夏”，“燀桃仁”規范為“桃仁”，“炙甘草”規范為“甘草”等。

1.6 數據分析 基于中醫傳承計算平臺V3.0，對中藥及其四氣、五味、歸經、功效的頻次進行描述性統計，并以Excel 2007輔助作表，對核心藥物組合、關聯規則、聚類分析進行數據導出。

2 結 果

2.1 一般資料 共納入處方352首，涉及病人128例，其中男85例，女43例，年齡33～88歲。

2.2 藥物頻次統計 共納入藥物169種，頻次≥35次的中藥有50種，居前10位依次是丹參、半夏、茯苓、延胡索、郁金、紅景天、陳皮、雞血藤、薏苡仁、車前草。詳見表1。

表1 PCI術后藥物使用頻次(頻次≥35次) 單位：次

2.3 藥物四氣五味分布 共納入169種藥物，四氣主要包括寒、熱、溫、涼、平，五味主要包括辛、苦、甘、咸、酸。結果顯示，四氣中寒、溫兩種性質的藥物使用頻率較高，分別占36.78%、36.54%，五味中以苦、甘、辛三味最為常見，分別占37.63%、34.31%、22.57%。詳見表2、表3。

表2 PCI術后使用藥物的四氣分析

表3 PCI術后使用藥物的五味分析

2.4 藥物歸經分布 歸經分析得到藥物歸經12條，各經出現頻次依次為肝經3 803次(19.21%)、肺經3 460次(17.48%)、脾經3 144次(15.88%)、心經2 668次(13.48%)、胃經2498次(12.62%)、腎經1519次(7.67%)、大腸經933次(4.71%)、膽經779次(3.94%)、小腸經429次(2.17%)、膀胱經425次(2.14%)、心包經123次(0.62%)、三焦經14次(0.07%)。詳見圖1。

圖1 PCI術后使用藥物的歸經統計雷達圖

2.5 藥物功效分布 使用頻次最多的前5類中藥的功效類別依次是活血化瘀類、補虛類、利水滲濕類、清熱類、理氣類，體現了馬曉昌教授以活血化瘀、祛痰清熱、益氣溫陽滋陰為原則立法。詳見表4。

表4 PCI術后使用藥物的功效分布 單位：次

2.6 核心組合頻次 以分析結果為基礎，按照懲罰度與相關度的約束，演變出2～4味藥的核心組合。詳見表5。

表5 核心藥物組合的頻次統計

2.7 核心藥物關聯規則 設置支持度為240，置信度為0.9，對所納入的352首處方進行藥物關聯規則分析。詳見表6。

表6 PCI術后使用藥物的核心藥物關聯規則分析

2.8 聚類分析 設置聚類個數為9，得到9個治療PCI術后的核心藥物組合，詳見表7。方劑聚類分析見圖2。

表7 PCI術后使用藥物的核心藥物組合分析

圖2 核心藥物方劑聚類分析

3 討 論

PCI治療是將金屬支架放置于冠狀動脈的病變處，通過球囊擴張釋放或者自膨脹方式保持冠狀動脈血管開放的過程，是臨床治療急性冠脈綜合征的有效手段[7]。國醫大師沈寶藩教授認為PCI術后病人處于血瘀痰阻、氣陰兩虛的病理狀態[8]，這主要是由于PCI術后引起的心室重構和炎癥反應使冠心病病人造成再灌注損傷[9]、再灌注時期引發微小栓子和不穩定斑塊在血流內的聚集以及金屬支架對冠狀動脈血管壁造成機械損傷，形成了有形之瘀血[10]。現代人多過食肥甘厚味、辛辣炙煿之品，導致脾氣損傷不能有效運化水谷，體內釀生大量痰濕。所以，瘀血和痰濕就成了PCI術后的兩大致病因素。術后必虛，久病耗氣，氣虛無以鼓血運行[11]，加之瘀血日久，瘀血不去，新血不生，奉心化赤不足，臟腑失于濡養，且冠心病病人以老年人為主，年老體衰、陰氣自半，故證候以氣陰兩虛證較為多見。在痰濕瘀阻、氣陰兩虛病理基礎上，馬曉昌教授認為陽虛與熱邪也與PCI術后相關并發癥有著密切聯系。體內瘀血、痰濕郁積不化則內生瘀熱、痰熱，最后形成痰瘀熱互結之證。冠心病屬于中醫胸痹病的范疇，陽微陰弦即上焦陽氣虛弱，下焦陰寒太盛是其主要病機，經歷PCI手術后，正氣易受克伐，則血運無力，心脈無以溫煦，導致病人陽虛更甚。總之，馬曉昌教授認為PCI術后基本病機為本虛標實，本虛多為氣虛、陽虛和陰虛，以氣虛為主，標實指痰、瘀、熱三者相互膠結。馬曉昌教授常以活血化瘀、祛痰清熱、益氣溫陽滋陰為PCI術后的治療原則。使用頻次靠前的丹參、半夏、黃芪、桂枝、生地等藥物充分體現了這一特點。

從藥物的四氣五味來看，四氣以寒、溫，五味以苦、甘、辛藥物的出現頻次較高。馬曉昌教授認為PCI術后基本病機以氣虛為主，兼有陽虛，而瘀血內阻是其內在重要環節，即所謂“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽”[12]，國醫大師顏德馨也認為陽虛在冠心病病人PCI術后狀態中占有重要地位，治療上崇尚“離照當空，陰霾自散”，遂以溫陽為先[13]，溫性藥物可溫補一身之陽氣，溫補心陽可通利脈道，溫補脾陽可資宗氣。辛味藥能散能行，具有行氣行血之效，辛溫藥以理氣、活血及化痰藥為主，可化痰行瘀，促進血液流通，如延胡索、半夏、陳皮等。再狹窄是PCI術后常見的臨床問題，過食肥甘厚味釀濕生痰，痰瘀熱交阻，影響心脈，心脈不通為PCI術后再狹窄的重要病機之一[14]，此類病人常表現為失眠多夢、口干口苦、舌淡苔黃厚膩，脈滑數。馬曉昌教授認為，針對此類病人，可酌情使用苦寒性質的藥物以清除體內瘀滯之痰熱、瘀熱，如丹參、郁金等。此外，PCI手術對病人造成手術創傷，可致氣血及陰津耗傷，而甘味藥能補、能和、能緩，具有補益、和中、緩急止痛等功效，馬曉昌教授常使用黃芪、沙參、桂枝等藥物，以益氣滋陰溫陽。

馬曉昌教授在治療PCI術后的相關癥狀時，使用頻次居前22位藥物按功效特點主要分為以下5類：①活血化瘀類(丹參、延胡索、郁金)；②健脾化痰類(半夏、茯苓、陳皮、白術)；③宣痹通陽類(瓜蔞、薤白)；④利水滲濕類(薏苡仁、車前草、萆薢)；⑤益氣滋陰類(黃芪、生地)。從使用頻次總和來看，活血化瘀類藥物和健脾化痰類藥物使用頻次較高，體現了馬曉昌教授以“祛痰活血”為基礎治法，同時佐以宣痹通陽類藥物舒展胸中氣機，助心血行。丹參、延胡索、郁金等藥物的高頻應用說明活血化瘀法為診治心血管疾病的重要治法，而健脾化痰類、利水滲濕類、益氣滋陰類等藥物的應用表明馬曉昌教授在治療PCI術后相關并發癥時并不拘泥于傳統的活血化瘀大法，而是謹守病機，審慎論治。濕與痰同為水液代謝障礙的產物，二者可兼雜、轉化。相關流行病學調查顯示，痰濕體質人群位居冠心病發病人群首位，這是因為痰濕停滯與血脂異常有著緊密的聯系[15]，研究表明，痰濕證病人低密度脂蛋白、三酰甘油、總膽固醇等血脂指標會有不同程度的上升，這會增加冠心病病人PCI術后的全因死亡率和再住院率[16-17]。因濕邪纏綿難愈，易與熱邪相兼為患，故馬曉昌教授常使用利水滲濕藥物(薏苡仁、車前草、萆薢等)去除病人體內痰濕、濕熱之邪，藥理學研究顯示，此類藥物具有明顯的調節血脂的作用，可預防動脈粥樣硬化的進展[18]。

藥物組合及關聯規則結果顯示，高頻藥物組合多為活血化瘀藥與健脾化痰藥的組合，提示馬曉昌教授治療PCI術后病人多以活血化瘀、祛痰清熱為主。核心藥物關聯規則頻次較高的藥物組合亦是如此，如“郁金、半夏-丹參”“半夏、延胡索-郁金”。此外，在高置信度的關聯規則中丹參與延胡索兩味藥物出現的頻次較高。如“丹參、郁金-延胡索”“半夏、郁金-丹參”等。丹參具有活血消瘀之效，現代藥理學研究表明丹參具有抗血小板聚集、擴張冠狀動脈，改善血流動力學以減少血栓生成的作用[19]。《本草綱目》中記載：“延胡索，能行氣中血滯，血中氣滯。”左旋四氫巴馬汀是中藥延胡索的主要有效成分，主要通過降低Ca2+和兒茶酚胺的含量，進而減小PCI術后病人的冠狀動脈阻力，增加冠狀動脈血流量[20]。此外，丹參與延胡索兩藥聯用的置信度較高(0.99)，是臨床常用的活血化瘀藥對[21]，二藥也為陳可冀院士愈梗通瘀湯的組成藥物，可有效清瘀抗栓、活血定痛。馬曉昌教授認為，支架植入的病人經歷了心肌缺血、心肌壞死、血流再灌注等一系列過程，部分病人術后多因瘀血阻滯絡脈導致胸脈痹阻，表現以胸痛、胸悶為主，此階段當以活血化瘀、振奮胸陽為第一治療準則。核心組合1中的瓜蔞、薤白、半夏取“瓜蔞薤白半夏湯”之意，再加上丹參、延胡索、赤芍諸活血化瘀之品，體現了馬曉昌教授“祛痰活血”的治則。現代人生活中常有飲食不節，過食辛辣肥甘的不良生活方式，加之缺乏運動，使得體內痰濕瘀滯日久而生熱，此類病人常常有口干口臭、多夢易醒的癥狀。核心組合9中黃連、半夏、竹茹、陳皮、茯苓取“黃連溫膽湯”之意，能夠清熱燥濕、理氣化痰；痰、瘀、熱三者膠結日久，灼傷陰津，后期可出現氣陰兩虛的癥狀。核心組合8中南沙參、北沙參、石斛、黃芪、太子參可益氣滋陰；再配伍延胡索、紅景天、雞血藤等活血化瘀藥物，體現了馬曉昌教授攻補兼施的治療原則；隨著支架植入時間逐漸延長，病人漸覺心氣不足，氣血虧虛，加之高尿酸血癥、糖尿病等基礎疾病的侵擾，通過內皮損傷和炎癥反應會誘發心力衰竭[22-23]，此時，水腫是病人不適的主要因素，排尿利水是減輕心臟負荷的有效手段。核心組合7中葶藶子、大棗取“葶藶大棗瀉肺湯”之意，再加上椒目、水紅花子、大腹皮、車前草等利水滲濕之品，黃芪、白術等益氣溫陽之物，體現了馬曉昌教授“益氣溫陽利水”治療心力衰竭水腫的臨床經驗。一項納入10 876例接受PCI手術病人的臨床研究表明，高收縮壓增加心臟后負荷，而低舒張壓可能導致冠狀動脈灌注受損。因此，寬脈壓(高收縮壓、低舒張壓)可能導致心肌缺血，也是心血管不良事件的預測因素[24]。考慮到血壓控制對PCI術后恢復起著重要作用，馬曉昌教授在臨證時著重強調合并基礎心血管疾病的病人，在進行PCI術后，應盡量進行血壓控制以此來獲取更理想的遠期預后。核心組合3中的天麻、鉤藤、桑葉、牛膝、杜仲取“天麻鉤藤飲”之意，以平息肝風、補益肝腎，協助此類病人將血壓達到理想水平。

4 典型病例

病人，男，51歲，2019年4月3日以“PCI術后3年余，再發胸悶胸痛1周”為主訴至我院門診就診。病人術后規律服用抗血小板、降壓、調脂等二級預防藥物，近1周靜息或勞力后均會出現胸悶胸痛，伴有乏力、心慌。病人平素性情急躁，口干口苦，舌紅苔黃膩，脈弦滑。門診查心電圖示：竇性心律，正常心電圖。測得血壓為130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。西醫診斷：冠狀動脈支架植入術后、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、不穩定型心絞痛。中醫診斷：胸痹病，痰瘀互結證。治療以化瘀宣痹、祛痰清熱、益氣疏肝為法，方用瓜蔞薤白半夏湯合二陳湯加減，組方：瓜蔞30 g，薤白30 g，法半夏10 g，黃連6 g，陳皮10 g，茯苓30 g，麩炒薏苡仁30 g，車前草30 g，郁金15 g，柴胡15 g，醋延胡索15 g，丹參30 g，雞血藤30 g，麩炒白術30 g，醋雞內金15 g，焦三仙30 g，紅景天30 g，生黃芪30 g，綿萆薢20 g。共7劑，水煎服，每日1劑。服藥后1周后病人自覺胸悶胸痛發作頻率減少且時間較前減輕，口干口苦好轉，但出現進食后有燒心、反酸，舌淡紅，苔薄黃膩，脈弦。原方加煅瓦楞子30 g(先煎)，海螵蛸30 g，7劑，水煎服，每日1劑，2個月后隨診上述癥狀好轉。

按：本方以益氣養心之黃芪為君藥，甘溫補益，顧護人體之本，輔以溫通心陽、滌痰寬胸之瓜蔞薤白半夏湯及益氣健脾、化痰利濕的二陳湯，溫補、溫通兩法結合，祛邪之時而不忘扶正。考慮PCI術后多瘀血停留脈道，馬曉昌教授臨證時多使用丹參與雞血藤、延胡索與郁金兩個藥對。雞血藤與丹參二者都可行血中之瘀滯，但雞血藤偏于溫補，丹參則偏于涼開，二藥配伍應用，一補一升，一溫一涼，相輔相成，其功效相得益彰。延胡索、郁金二藥雖為活血化瘀藥，在行血之時亦有清熱止痛之效，且二藥歸肝經，配伍柴胡則更助肝氣調達之能，尤宜于平素急躁易怒之人。《靈樞·營氣篇》言：行于脈中的營氣“從脾注心中”，人體各臟腑間都有著密切的聯系，國醫大師路志正教授從中醫學整體觀念出發，通過臨床經驗發現調理脾胃可有助于冠心病的治療[25]。馬曉昌教授認為，PCI術后病人氣血耗傷，在補益氣血的同時，當注意顧護胃氣，常用雞內金、焦三仙，以增強病人食欲，如遇反酸、惡心嘔吐等癥常使用瓦楞子、海螵蛸制酸止痛。

5 小 結

本研究借助中醫傳承計算機平臺V3.0系統，對馬曉昌教授臨證治療PCI術后的用藥規律進行總結，對其學術思想進行深入挖掘分析，在一定程度上填補了PCI術后相關并發癥診治的空白，可為臨床醫務工作者診治相關疾病提供一些指導建議和思考方向。