舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥有效性和安全性的系統評價

姜小秋，楊 霞，李 吉，田 菁

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是精神科比較常見的疾病，其發病率接近1%[1]。該病多于青春期發病，以青壯年多見，主要臨床表現為生活懶散、主動性缺乏、社會功能減退、性格孤僻、缺乏人際交往能力，以腦部結構和功能發生改變為其病理特征，目前精神分裂癥的治療難度比較大，治療困難，病人普遍依從性不高，病情容易遷延惡化，同時，在治療過程中，還有接近20%～30%的病人對藥物治療的效果不敏感，成為了難治性精神分裂癥，病人有精神殘疾的風險，整體而言，該病對社會和家庭的危害極大，選擇行之有效的治療方法是臨床上亟須解決的關鍵問題[1-3]。目前對精神分裂癥的治療主要還是以西藥為主，奧氮平、利培酮以及喹硫平等二代抗精神病藥物為臨床主要選擇使用的藥物，但這些藥物不良反應比較明顯，長期應用不良反應更大。舒肝解郁膠囊是基于中醫基礎理論和中藥學理論指導，同時結合現代工藝制成的特色中藥制劑，被廣泛運用于抑郁癥的治療，臨床研究證實具有較好的抗抑郁效果，同時，不良反應較小[4-5]，近年來被廣泛運用于精神分裂癥的治療，目前，已有不少臨床隨機對照研究表明，舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥具有較好的臨床療效[6-26]，但這些研究的規模均較小，研究結局不一致，缺乏一致結論，論證強度較弱，同時，尚未發現有關舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥方面的循證醫學證據。因此，本研究采用系統評價的方法對舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥的臨床療效和安全性進行客觀評價，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

本研究的設計、實施、統計分析和報道是嚴格按照系統評價和Meta分析的首選報道項目(PRISMA)聲明來實施的[27]。

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 臨床確診為精神分裂癥的病人，且納入病人至少符合1種公認的精神分裂癥的診斷標準：①《中國精神障礙分類與診斷標準》[28](第3版)；②美國精神醫學學會制訂的《精神障礙診斷與統計手冊》[29]；③《精神與行為障礙分類》第 10 版[30]。

1.1.2 干預措施 試驗組采用舒肝解郁膠囊聯合抗精神病類西藥(包括艾司西酞普蘭、利培酮、阿立哌唑、喹硫平二代、奧氮平以及鹽酸舍曲林等抗精神病藥物)治療，對照組采用單獨的西藥治療。

1.1.3 結局指標 ①各精神癥狀評定量表評分，包括陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評分總分、陰性癥狀PANSS評分、陽性癥狀PANSS評分、一般精神病理癥狀(GPSS)評分。②臨床總有效率，總有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%，痊愈：治療后PANSS評分的減分率>80%，顯效：PANSS評分的減分率為50%～80%，有效：PANSS評分的減分率為30%～<50%，無效：PANSS評分的減分率<30%。③不良反應發生率。

1.1.4 研究類型 國內外公開發表的臨床隨機對照研究(RCT)，無論是否采用盲法，無語種限制。

1.1.5 排除標準 病例報道、綜述、會議報道、重復發表或者數據重復的文獻，結局指標不全的文獻。

1.2 檢索策略 由兩位研究者獨立檢索中文數據庫(中國知網、維普、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫)和英文數據庫(Cochrane圖書館、PubMed、EMbase)，檢索時間為各數據庫建庫至2020年10月31日。英文檢索詞包括“Shugan Jieyu Capsule”“dispersing stagnated liver qi for relieving qi stagnation Capsule”“schizophrenia” “chronic dementia”“randomized controlled trial”“controlled trial”“clinical observation”等；中文檢索詞包括“舒肝解郁膠囊”“精神分裂癥”“精神分裂”“隨機對照試驗”“對照試驗”“臨床觀察”等，采用主題詞結合自由詞或單用主題詞或自由詞進行檢索，以確保檢索文獻的完整性。

1.3 資料提取與質量評價 采用EndNoteX8剔除重復文獻后，由2名研究者對剩余文獻進行詳細的篩選，通過閱讀文獻的題目和摘要，必要時閱讀全文，逐一剔除不滿足納入和排除標準的文獻，最終對納入文獻的主要研究結局指標進行數據提取，對文獻質量進行評價，并進行交叉核對，如遇分歧則請第3位研究者做最終裁決。納入研究的質量評價采用Cochrane偏倚風險評估工具來完成[30]，評價主要指標包括：隨機序列的產生是否合理、隨機分配是否實施盲法、研究者和參與者是否實施盲法、結果的評估是否實施盲法、研究結果的數據是否完整、研究結果是否有選擇性報道、是否有其他偏倚來源的信息[31]。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，效應量以相對危險度(RR)和標準化均方差(SMD)來表示。異質性檢驗采用χ2檢驗，當各研究異質性較大時，采用隨機效應模型進行合并分析，當各研究異質性較小時，則采用固定效應模型進行合并分析。結合不同療程、不同研究權重占比進行亞組分析和敏感性分析[32-34]，并通過倒漏斗圖、Egger′s檢驗評估發表偏倚[35-36]。本研究統計數據均采用95%置信區間(CI)表示，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選 從數據庫共檢索到115篇文獻(中文109篇，英文6篇)，采用EndNote X8剔除重復文獻后剩余61篇，詳細閱讀題目、摘要、全文，剔除不滿足條件的文獻后，獲得21篇[6-26]，涉及1 631例病人，文獻篩選過程詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 所納入研究于2013年—2020年以中文形式出版，除了2項研究[6，8]未提及明確的精神分裂癥的診斷標準外，其他研究均有提及至少一種符合國內外公認的精神分裂癥的診斷標準，所有研究均有報道治療前兩組病人在性別、年齡、病程等基本特征的一致性，即基線資料均具有可比性(P>0.05)，隨訪治療周期為4～12周，納入病人年齡21～76歲，最小樣本量為40例，最大樣本量為200例，均為單中心小樣本研究，主要研究結局指標為PANSS評分、GPSS評分、臨床總有效率以及不良反應發生率。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續表)

2.3 納入文獻的質量評估 有13項研究[10-11，13-14，16-18，21-26]報道采用了隨機數字表法，其余研究僅僅提及隨機，未交代具體的隨機方法，所有研究均未交代分配隱藏及盲法實施的具體情況，結果評估是否采用盲法、是否存在選擇性報道結果、是否有其他偏倚來源的信息，均為不清楚。詳細情況見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 共17項研究[6，7-10，12，14-21，24-26]報道了臨床總有效率，共涉及1 406例病人。各研究間異質性有統計學意義(P=0.02，I2=46%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.14，95%CI(1.08，1.20)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 PANSS評分總分 17項研究[6，8，10-14，16-19，21-26]報道了PANSS評分總分，共涉及1 295例病人。各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組PANSS評分總分明顯低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.20，95%CI(-1.77，-0.63)，P<0.000 1]。

圖5 兩組PANSS評分總分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 PANSS陰性癥狀評分 16項研究[8-11，13-19，22-26]報道了PANSS陰性癥狀評分，共涉及1 155例病人。各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=81%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果表明，試驗組PANSS陰性癥狀評分明顯低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.14，95%CI(-1.43，-0.85)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組PANSS陰性癥狀評分比較的Meta分析森林圖

2.4.4 PANSS陽性癥狀評分 14項研究[10-11，13-19，22-26]報道了PANSS陽性癥狀評分，共涉及1 005例病人。各研究間異質性較大(P<0.000 1，I2=69%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果表明，試驗組PANSS陽性癥狀評分明顯低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.34，95%CI(-0.57，-0.11)，P=0.004]。詳見圖7。

圖7 兩組PANSS陽性癥狀評分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 GPSS評分 12項[8，10-11，13-17，20，24-26]研究報道了GPSS評分，共涉及861例病人。各研究間異質性較大(P<0.000 1，I2=73%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組GPSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.56，95%CI(-0.83，-0.29)，P<0.000 1]。詳見圖8。

圖8 兩組GPSS評分比較的Meta分析森林圖

2.5 不良反應發生情況 除了12項研究[6-7，9-13，21-24]未提及不良反應發生情況外，其余10項研究[8，14-20，25-26]均報道了不良反應發生情況，其中主要以失眠、頭痛、嗜睡、椎體外系反應、胃腸道反應、疲倦、便秘、心動過速等為主，其中除了個別研究提到口干、口苦、唾液增多、肝功能異常外，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 發表偏倚和敏感性分析 對主要結局指標臨床總有效率進行發表偏倚檢測，漏斗圖對稱，Egger′s檢驗結果t=0.96，P=0.351，提示納入研究存在發表偏倚的可能性較小。剔除最大權重的研究后[26]，結果為RR=1.14，95%CI(1.09，1.19)，P<0.001，剔除最小權重的研究后[14]，結果為RR=1.15，95%CI(1.11，1.20)，P<0.001；改變合并模型后，結果為RR=1.13，95%CI(1.11，1.20)，P<0.001，原結論無明顯差異，提示研究結果的敏感性不高，尚可認為整個研究的結論較為穩定、可信。詳見圖9。

圖9 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

隨著我國人民生活水平的提高，精神類疾病已成為威脅我國人民健康的主要疾病之一，特別是經濟發達的地區，生活節奏快，工作壓力大，精神類疾病的發病率和患病率都出現了明顯增高趨勢[37-38]，而在所有的精神類疾病中，精神分裂癥的比例就高達40%左右[39]。精神分裂癥對社會和個人的危害極大，治療難度大，病人最終還是難免會出現精神衰退甚至精神殘疾[40-41]，目前對精神分裂癥的研究從未停止，盡管進行了多年的研究，但目前病因仍未明確，其治療的核心目的仍停留在對癥治療階段，即對病人的不適癥狀進行控制，并無病因治療的手段出現[42]。臨床上對于精神分裂癥的治療主要是運用抗精神病類西藥為主，以利培酮、奧氮平及喹硫平等二代抗精神病藥物為精神分裂癥的首選藥物，但這些藥物不良反應比較明顯，同時療效也有限，長期應用不良反應更大。因此，中西醫結合治療成為我國目前精神分裂癥治療方法尋求突破的一個重點方向。

舒肝解郁膠囊是基于中醫基礎理論和中藥學理論指導，同時結合現代工藝制成的特色中藥制劑，近年來不僅被廣泛運用于抑郁癥的治療，也被運用于精神分裂癥的治療，舒肝解郁膠囊的主要成分是刺五加與貫葉連翹，金絲桃素是貫葉連翹的主要成分，具有多種生物活性和藥理作用，可以通過對去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺(5-HT)的再攝取過程進行抑制，還能對兒茶酚胺氧位甲基轉移酶與單胺氧化酶發揮輕度的抑制作用，對抑郁癥具有較好的治療效果。刺五加的主要成分為刺五加醇、胡蘿卜甾醇、α-葡萄糖苷、丁香苷等。這兩種中藥都具有多種神經生物活性，可以通過多靶點對人體發揮調節作用，兩藥合用，可調節情緒，改善睡眠，減少負面情緒，提高意志力。此外，舒肝解郁膠囊可以疏肝理氣、調節飲食、緩解疼痛，還能改善胸悶、疲乏無力、多汗的情況，可用于精神分裂癥的治療[43-44]。

本研究結果顯示，相比于常規的抗精神分裂癥方案，在常規抗精神分裂癥方案基礎上加用舒肝解郁膠囊具有更好的臨床療效，在提高總有效率，改善PANSS評分總分、PANSS陰性癥狀評分、PANSS陽性癥狀評分、GPSS評分方面具有更好的優勢，同時，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，安全性較好，漏斗圖和Egger′s線性回歸分析提示存在發表偏倚的可能性較小，敏感性分析表明研究結果穩定、可信。

本研究采用系統評價方法評估舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥的臨床療效和安全性，并從不同結局指標方面表明舒肝解郁膠囊的臨床療效和安全性較好。此外，所有納入研究使用的舒肝解郁膠囊均來自成都康弘藥業集團股份有限公司，服法均為口服，一致性較好，提高了結果的穩定性。局限性：首先，本研究納入了22項隨機對照研究，通過系統評價的方法提高了證據強度，但大部分都是單中心、小樣本的研究，最大樣本量不超過200例，因此，證據強度較弱，最終結論需要更多高質量、大樣本的隨機對照研究來證實。此外，本研究所納入的文獻在隨機對照方面存在不足，在分配隱藏和盲法方面缺失，因此，所納入隨機對照研究在研究設計方面存在不足，研究質量不高。再次，由于納入的研究均為中文文獻，研究范圍較局限，因此，本研究結論是否也同樣適用于其他人種需要進一步驗證。