慢性心力衰竭病人血清唾液酸、抵抗素水平與心房顫動發生的關系

馮 冰，強建康，羅建強

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于心室供血不足或充盈能力低下導致機體各組織器官血液灌注不足，為各種心血管疾病的終末表現，具有高發病率、高致殘率、高致死率等特點[1-2]。如治療不及時，心功能不全癥狀加重，將威脅病人生命。隨著病情發展，CHF伴發心律失常的風險增加，其中心房顫動是心律失常的常見類型[3]。關于CHF病人發生心房顫動的發病機制目前尚未明確。血清唾液酸(sialic acid，SA)是存在于細胞表面糖蛋白結構末端物質中的單糖，血清中游離唾液酸水平極低。近年來研究發現，唾液酸水平在炎癥、糖尿病、免疫缺陷等病人血清中升高[4-6]。但國內外關于CHF病人血清唾液酸變化的研究甚少。抵抗素可通過多種機制參與CHF生理病理進程，為心力衰竭病人發生不良心臟事件的獨立危險因素[7-8]。但抵抗素在CHF心房顫動病人中的表達研究鮮見報道。因此，本研究通過檢測血清唾液酸和抵抗素在CHF心房顫動病人中的表達水平，探究其水平變化與CHF病情的關系，以期為臨床診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年6月于我院門診或心血管科收治的CHF病人96例，男59例，女37例；年齡51～76(64.57±4.13)歲；基礎病因：冠心病29例，高血壓心臟病24例，風濕性心臟病14例，擴張型心肌病14例，慢性肺源性心臟病15例；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ級44例，Ⅲ級37例，Ⅳ級15例。將96例CHF病人中42例合并心房顫動病人，作為心房顫動組，男28例，女14例；其余54例心律正常病人作為竇性心律組，男31例，女23例。納入標準：①符合《內科學》[9]中有關CHF的診斷標準；②NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；③結合實驗室檢查及影像學檢查結果確診；④臨床資料完整。排除標準：①由于肝、腎等重要臟器引起的心力衰竭病人；②合并急慢性感染性疾病或合并惡性腫瘤病人；③合并心肌梗死等嚴重心臟疾病病人；④精神、意識、語言障礙或不愿參加本研究的病人。兩組病人年齡、性別等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有病人及家屬自愿簽署知情同意書，本研究獲得本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 入院當天收集所有病人一般資料信息，包括年齡、性別、體質指數(BMI)、既往病史(包括高血壓史、糖尿病史、冠心病病史、高脂血癥史等)、吸煙史、飲酒史、病程以及實驗室檢查指標，如空腹血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等。

1.2.2 血清學檢查 收集所有病人入院次日晨起空腹靜脈血10 mL，3 000 r/min離心15 min后將血清轉移至干凈EP管中，-80 ℃保存，待測。采用比色法檢測血清唾液酸水平，采用酶聯免疫吸附法檢測血清抵抗素水平，試劑購自美國Sigma公司，操作均按照說明書步驟進行。

1.2.3 心臟結構和功能檢查 采用PHILIPS EPIQ 5彩色多普勒超聲診斷儀檢查所有病人左心房內徑(LAD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)及左室射血分數(LVEF)，比較各組病人心功能指標。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 心房顫動組和竇性心律組年齡、性別、BMI、病程、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙、飲酒、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組心功能分級、血清唾液酸、抵抗素、LAD、LVEDD、LVEF比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 不同心功能分級CHF并發心房顫動病人血清唾液酸、抵抗素水平比較 隨著心功能分級加重，CHF并發心房顫動病人血清唾液酸、抵抗素水平呈逐漸上升趨勢。心功能Ⅲ級、Ⅳ級病人血清唾液酸、抵抗素水平高于心功能Ⅱ級病人，心功能Ⅳ級病人血清唾液酸、抵抗素水平高于心功能Ⅲ級病人，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同心功能分級CHF并發心房顫動病人血清唾液酸、抵抗素水平比較(±s)

2.3 血清唾液酸、抵抗素與心功能指標的相關性分析 血清唾液酸與抵抗素呈正相關(P<0.01)，血清唾液酸、抵抗素與LAD、LVEDD呈正相關(P<0.01)，與LVEF呈負相關(P<0.01)。詳見表3。

表3 血清唾液酸、抵抗素與心功能指標的相關性分析

2.4 血清唾液酸、抵抗素對CHF病人發生心房顫動的預測價值 ROC結果顯示，血清唾液酸、抵抗素預測CHF病人發生心房顫動的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.848，0.885，最佳截斷值分別為51.36 μg/mL、7.97 ng/mL，對應的靈敏度分別為69.05%、92.86%，特異度分別為92.59%、77.78%；血清唾液酸聯合抵抗素預測CHF病人發生心房顫動的AUC為0.944，靈敏度為80.95%，特異度為96.15%。詳見圖1、表4。

圖1 血清唾液酸、抵抗素預測CHF發生心房顫動的ROC曲線

表4 血清唾液酸、抵抗素對CHF發生心房顫動的預測價值

2.5 CHF病人發生心房顫動的多因素Logistic分析 以CHF病人是否合并心房顫動為因變量(是=1，否=0)，以唾液酸(>51.36 μg/mL=1，≤51.36 μg/mL=0)、抵抗素(>7.97 ng/mL=1，≤7.97 ng/mL=0)、NYHA心功能分級(Ⅲ級或Ⅳ級=1，Ⅱ級=0)、LVEF(<48.32%=1，≥48.32%=0)為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，唾液酸>51.36 μg/mL、抵抗素>7.97 ng/mL、NYHA心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級、LVEF<48.32%是CHF病人發生心房顫動的獨立危險因素。詳見表5。

表5 CHF病人發生心房顫動的多因素Logistic分析

3 討 論

心房顫動是臨床常見的一種較為嚴重的心律失常，其發病率具有隨年齡增加而升高的趨勢。既往研究證實，心室重構是導致CHF發生發展的病理基礎[10]，也是引起室性心律失常的結構基礎[11]。LVEF是目前評價心室重構的最常用指標，也是判斷心力衰竭嚴重程度和評估預后的有效指標。LAD、LVEDD可反映心肌肥厚程度，本研究結果顯示，心房顫動組LVEF明顯低于竇性心律組，LAD、LVEDD值明顯高于竇性心律組，表明心房顫動病人心肌結構及功能損傷程度較竇性心律病人更嚴重。

唾液酸屬于酸性單糖的家族成員，共享一個核心結構的九碳單糖，廣泛表達于哺乳動物細胞膜、血漿中，血管內皮細胞表面水平最高，其表達受唾液酸轉移酶和唾液酸酶的調節[12]。研究發現，唾液酸與真核細胞的糖蛋白和神經節苷脂有關，可調節各種分子間的相互作用，參與炎癥、癌癥及血管生成[13]。本研究結果顯示，心房顫動組血清唾液酸水平明顯高于竇性心律組，且CHF病人血清唾液酸水平與LAD、LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關，隨病人心功能分級加重呈上升趨勢，提示唾液酸水平升高可能與CHF病人心房顫動發生有關，并在一定程度上反映病人心功能受損程度。王宏斌等[14]研究認為，在急性心肌梗死發生時，唾液酸酶表達上調，使得血清中唾液酸水平增加，并隨著病人病情嚴重程度加重呈上升趨勢，與本研究結果一致。唾液酸是糖蛋白和糖脂的重要組成部分，參與細胞感染、轉移等信息傳遞過程，其表達異常與機體代謝紊亂有關。另有研究認為，唾液酸通過與免疫球蛋白樣凝集素(siglecs)結合調控機體免疫應答反應，而動脈粥樣硬化炎癥反應過程與唾液酸/siglecs軸的激活有關[15]。推測唾液酸可能通過參與炎癥通路影響CHF病人病情發展，具體作用機制有待進一步研究。抵抗素是一種新型脂肪細胞素，既往研究發現，抵抗素可以通過作用于胰島素靶器官，干擾胰島素信號傳遞等途徑，進而誘導機體發生胰島素抵抗(IR)[16]。目前研究發現，胰島素抵抗可通過刺激血管生長因子分泌、影響心肌糖代謝、糖基化最終產物及氧化應激等參與心力衰竭的發生發展過程[17-18]。越來越多的研究發現，抵抗素水平升高與胰島素抵抗、糖尿病及心血管疾病的發展有關。Kapon等[19]研究表明，抵抗素水平升高與2型糖尿病病人生存率降低有關，造成預后不良部分原因可能由于其促炎特性。另有學者發現，抵抗素在機體中的表達受多種炎性因子的強烈誘導，如脂多糖、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)抗腫瘤因子以及抵抗素本身[20]。本研究結果顯示，心房顫動組血清抵抗素水平明顯高于竇性心律組，且其水平隨CHF病人心功能分級加重而逐漸升高，表明抵抗素可能與CHF病人病情嚴重程度有關，其水平升高提示病人心肌功能受損嚴重。另外，血清抵抗素水平與CHF病人LAD、LVEDD呈正相關，與LVEF呈負相關，表明血清唾液酸、抵抗素表達與心臟結構、心肌功能異常有關。本研究還發現，CHF病人血清唾液酸與抵抗素水平呈正相關，提示二者可能共同作用參與CHF的發生發展進程。進一步ROC結果顯示，血清唾液酸、抵抗素預測CHF病人發生心房顫動的AUC分別為0.848，0.885，二者聯合預測CHF病人發生心房顫動的AUC為0.944，提示血清唾液酸、抵抗素對CHF病人心房顫動的發生有一定的預測價值，聯合預測效能更高。多因素Logistic分析結果顯示，唾液酸>51.36 μg/mL、抵抗素>7.97 ng/mL是CHF病人發生心房顫動的獨立危險因素，提示監測血清唾液酸、抵抗素水平對預測CHF病人病情發展有一定的臨床價值。

綜上所述，唾液酸、抵抗素水平在CHF心房顫動病人血清中表達升高，其水平隨病人心功能分級加重而上升，血清唾液酸、抵抗素水平升高是CHF病人發生心房顫動的獨立危險因素，表明血清唾液酸、抵抗素可能作為CHF病人發生心房顫動的潛在生物指標，其具體作用機制有待進一步研究。