醒腦靜注射液治療急性腦卒中伴意識障礙的臨床研究

趙婷婷，焦黛妍，吳兆華

急性腦卒中病人的腦干網狀結構上行激活系統功能障礙或大腦半球廣泛性受損后，易出現意識障礙等癥狀[1]。急性腦卒中病人發生意識障礙后，常需要行機械通氣和吸痰，增加了呼吸道梗阻和呼吸機相關性肺炎等并發癥，病人的意識障礙狀態進一步加重，嚴重影響了疾病預后[2]。納洛酮可興奮呼吸中樞，改善通氣血流比例，保護腦神經細胞，改善心腦血管的缺氧癥狀[3]。醒腦靜注射液具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦之功效，臨床上常用于中風昏迷、偏癱口喎等，發揮改善腦血流和促醒等作用[4]。本研究對急性腦卒中伴意識障礙病人在常規救治的基礎上加用醒腦靜注射液治療，觀察其對血管內皮細胞功能和意識狀態的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2020年12月南通大學附屬海安醫院急診科收治的急性腦卒中伴意識障礙病人86例作為研究對象。采用抽簽法分為觀察組和對照組。觀察組45例，男27例，女18例；年齡46～70(63.27±5.39)歲；病程4～18(8.67±3.26)h；缺血性腦卒中34例，出血性腦卒中11例。對照組41例，男25例，女16例；年齡56～70(63.18±5.32)歲；病程4～17(8.58±3.24)h；缺血性腦卒中31例，出血性腦卒中10例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 具有急性神經功能缺損癥狀和意識障礙表現，經頭顱CT或磁共振成像(MRI)檢查證實為腦出血或腦梗死，符合急性腦卒中的診斷標準[2]；格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分6～10分。

1.2.2 納入標準 年齡<70歲，初次發病；無創呼吸機輔助呼吸；病人家屬簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 顱腦外傷，顱內腫瘤；瀕死期；氣管插管或氣管切開，血氧飽和度(SaO2)<80%；既往患精神障礙性疾病，重要臟器功能嚴重不全者，嚴重糖尿病，妊娠期婦女；病歷資料不全或失訪者。

1.3 治療方法 給予控制血壓和顱內壓、減輕腦水腫、營養腦神經組織、高壓氧、對癥和支持治療；疾病超早期行肢體功能康復訓練。對照組采用納洛酮注射液(康哲制藥生產，國藥準字：H20033437)治療，首次劑量為5.0 μg/kg，加入20 mL生理鹽水中稀釋后緩慢靜脈注射；再以每小時2.5 μg/kg的劑量，采用靜脈微泵持續泵入，連續使用5～7 d為1個療程。觀察組在對照組的基礎上加用醒腦靜注射液(山禾藥業生產；國藥準字：Z32020563)治療，醒腦靜注射液20 mL加入5%葡萄糖溶液或生理鹽水250 mL中靜脈輸注，每日1次。兩組治療時間均為2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 血管內皮功能指標 分別于治療前和治療2周后，采用酶聯免疫吸附法測定血清可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM-1)、血管內皮生長因子(VEGF)水平，采用放射免疫法測定內皮素-1(ET-1)水平。

1.4.2 GCS、昏迷恢復量表修訂版(CRS-R)和中醫證候積分 分別于治療前和治療2周后對GCS、CRS-R和中醫證候積分等指標進行測評。GCS[5]包括睜眼、運動和語言功能3個維度，總分為3～15分，得分越高表示意識狀態越佳。CRS-R量表[6]主要有覺醒水平、視覺、聽覺、言語、交流和運動6個小項，共32個維度，總分為0～23分，得分越高表示意識狀態越佳。中醫證候積分根據中風病的中醫證候積分標準，包括意識昏蒙、言語不利、半身不遂、舌苔黃膩、口氣污穢、大便秘結和脈弦滑等氣滯血瘀型癥狀，總分0～30分，得分越低表示癥狀越輕[7]。

1.4.3 安全性指標 監測治療過程中出現的藥物不良反應。

1.5 療效評定標準 治愈：意識和偏癱肢體肌力恢復正常，GCS評分提高>6分；顯效：意識和偏癱肢體肌力明顯恢復，GCS評分提高4～6分；有效：意識和偏癱肢體肌力改善，GCS評分提高2～3分；無效：意識、偏癱肢體肌力和GCS評分無改善甚至加重。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血管內皮功能指標比較 治療前，兩組血管內皮功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，觀察組血清VEGF水平明顯高于對照組，sICAM-1和ET-1水平低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血管內皮功能指標比較(±s)

2.2 兩組治療前后GCS評分、CRS-R評分和中醫證候積分比較 治療前，兩組GCS評分、CRS-R評分和中醫證候積分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，觀察組GCS和CRS-R評分明顯高于對照組(P<0.05)，中醫證候積分低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后GCS評分、CRS-R評分和中醫證候積分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組臨床療效比較(見表3)

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應發生率比較 兩組治療過程中出現胃腸道不適、肝酶輕度升高和皮疹等輕微的不良反應，未出現藥物過敏和肝腎功能損害等嚴重不良反應。觀察組出現不良反應4例(8.89%)，對照組為3例(7.32%)，兩組不良反應率比較差異無統計學意義(χ2=0.251，P=0.348)。

3 討 論

急性腦卒中屬于中醫學“中風”范疇，病機為因臟腑正氣虧虛和感受外來風邪導致氣滯血瘀、濕痰生熱、上蒙清竅、橫竄經隧，可見意識昏蒙、言語不利、半身不遂、舌苔黃膩、口氣污穢、大便秘結和脈弦滑等證候，治療宜活血祛瘀、滌痰活絡、通腑醒神[8]。醒腦靜注射液中的麝香氣味芳香通諸竅，具有開竅辟穢、通絡散瘀之功效；郁金具有行氣解郁、活血止痛、清心涼血之功效，梔子具有清熱瀉火、涼血止痛之功效，冰片具有散熱去火、助麝香開竅通絡之功效[9]。諸藥合用，共奏醒腦開竅、活血祛瘀、通經活絡、清熱解毒之功效。

相關研究表明，動脈內皮細胞因炎癥過氧化反應和脂質浸潤，內膜粥樣斑塊形成并逐漸出現鈣化、血栓和斑塊內出血，明顯增加急性腦卒中等心血管事件的風險[10]。腦組織細胞變性壞死釋放出大量的趨化因子和細胞因子，激活神經膠質細胞，誘導內皮細胞和白細胞黏附分子的表達，促使氧自由基和趨化因子大量釋放，加重腦組織細胞的壞死和凋亡，破壞血腦屏障，導致急性腦卒中意識障礙的發生和加重病情的進展。sICAM-1具有啟動效應細胞的免疫反應和調節細胞間免疫黏附的作用，當內皮細胞炎癥刺激和白細胞黏附增加時，血清含量明顯升高，促進血管內皮細胞損傷的發生和發展，增加斑塊的不穩定性和破裂[11]。VEGF能促進血管內皮細胞的增殖和新生血管形成，刺激軸突生長，促進內源性神經再生[12]。ET-1是內皮細胞受損后合成釋放的內源性血管收縮調節因子，具有縮血管作用，可誘發心肌和腦細胞能量代謝障礙。

本研究結果顯示，觀察組治療2周后VEGF水平高于對照組，sICAM-1和ET-1水平低于對照組(P<0.05)，明顯改善了內皮細胞功能。醒腦靜注射液可直接通過血腦屏障，干預炎性介質的產生和表達，減少腦脊液中內源性致熱源，拮抗并清除氧自由基，保護血管內皮細胞功能[13]。麝香的主要藥效成分多肽蛋白類能抑制活性脂質的生成，減弱白細胞黏附、趨化作用，抑制血管內皮細胞的炎癥反應；郁金提取物能抑制血管內皮生長因子的表達，減輕氧自由基對血管內膜的損傷；梔子提取物能刺激血管內皮細胞增殖，促進血管內膜修復[14]。易繼龍等[15]對蛛網膜下隙出血病人采用醒腦靜靜脈輸注治療2周后，血清sICAM-1水平明顯下降，腦血流動力學和腦功能明顯改善。李震等[12]對腦出血病人加用醒腦靜注射液治療2周后，病人血清VEGF水平明顯升高，ET-1下降，腦血流明顯改善，炎癥反應遞質明顯降低，有效改善了機體的內皮功能，促進了腦血流的恢復。

CRS-R量表可以評估腦干、皮質下和皮質相關分級安排的發射功能和認知功能，是評價腦血管疾病病人意識狀態最常見的工具[6]。醒腦靜注射液能降低腦血管的通透性，干預p53/p53誘導的自噬調節蛋白(DRAM)等信號通路，增加缺血半暗帶區和中心壞死區的血液灌注，減少神經元細胞的壞死和凋亡；升高抑制性神經遞質γ-氨基丁酸和甘氨酸水平，降低興奮性神經遞質天門冬氨酸水平，防止缺血缺氧受損的神經元進一步損害，從而興奮呼吸中樞，激活機體覺醒系統，發揮促醒作用[16]。本研究中，觀察組治療2周后GCS和CRS-R評分較治療前明顯升高(P<0.05)，中醫證候積分較治療前降低(P<0.05)。高程等[6]對急診內科的昏迷病人加用醒腦靜注射液治療后，炎癥細胞因子水平明顯下降，從而減輕病人機體的炎癥反應；GCS和CRS-R評分等神經功能指標水平明顯提高，進而改善病人意識狀態及神經功能。汪順貴[7]對缺血性腦卒中后癲癇痰火擾神型病人加用醒腦靜治療后，神經功能評分和中醫證候積分明顯提高，血清炎性因子水平明顯降低，促進病人神經功能的恢復，改善病人生活質量。

醒腦靜注射液是按照經典古方安宮牛黃丸，經過現代制藥科技提煉而成的水溶性靜脈注射劑型，吳婉玉等[16]對腦梗死病人在常規西藥治療的基礎上加用醒腦靜注射液治療，提示醒腦靜注射液可有效改善病人神經功能和日常生活能力，提高治療效果，在治療期間未發生嚴重不良反應。高程等[6]采用醒腦靜聯合納洛酮治療昏迷病人，治療2周后，不良反應發生率為13.04%，略高于單用納洛酮的10.87%，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究中，觀察組病人出現4例消化道不適、肝酶輕度升高和皮疹等輕微的不良反應，經常規處理后好轉，未發生嚴重的不良反應，亦未影響臨床救治進程，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，醒腦靜聯合納洛酮注射液能有效改善急性腦卒中伴意識障礙病人的血管內皮功能和意識狀態水平，促進疾病康復，且用藥安全性較好。