納布啡聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇預(yù)處理對(duì)電視胸腔鏡外科手術(shù)后急性痛覺(jué)過(guò)敏的影響*

李明明，白明松，劉靜，王華娟，宋滿(mǎn)，鄭孝振

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 麻醉科，河南 開(kāi)封 475000）

電視胸腔鏡外科手術(shù)（video-assisted thoracic surgery，VATS）屬于微創(chuàng)手術(shù)，可以改善胸外科手術(shù)的局限性[1]。在VATS 中，瑞芬太尼是常用的鎮(zhèn)痛劑之一。有研究[2-3]指出，此藥會(huì)在鎮(zhèn)痛時(shí)出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)，即阿片類(lèi)所致痛覺(jué)過(guò)敏（opioid-induced Hyperalgesia，OIH），從而影響鎮(zhèn)痛效果，產(chǎn)生異常疼痛，對(duì)患者預(yù)后造成影響。納布啡可以與阿片受體進(jìn)行結(jié)合且不激動(dòng)受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的同時(shí)抑制阿片受體，從而減輕阿片受體對(duì)中樞神經(jīng)的敏化[4]。酮咯酸氨丁三醇是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性，來(lái)抑制組織損傷和炎癥反應(yīng)時(shí)COX介導(dǎo)的花生四烯酸轉(zhuǎn)化及前列腺素合成，從而減少傷害性刺激引發(fā)的疼痛感受敏化改變[5]。本研究通過(guò)對(duì)全身麻醉下行VATS肺葉切除術(shù)的患者應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合納布啡預(yù)處理，以探討其對(duì)術(shù)后急性期痛覺(jué)過(guò)敏的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年9月－2021年9月本院擇期全身麻醉下行VATS肺葉切除術(shù)的患者72例，采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組（C組）、納布啡組（N組）和納布啡聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇組（L 組），每組各24 例。研究期間，有2 例因改變手術(shù)方式自愿退出而被剔除，最終納入數(shù)據(jù)完整的病例共計(jì)70 例。其中，C 組24例，N 組22 例，L 組24 例，3 組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署知情同意書(shū)；確診為Ⅰ期或Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌[6]；年齡≥18歲；體重指數(shù)18～30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：有阿片類(lèi)藥物濫用史；有慢性疼痛史；長(zhǎng)期嗜酒；近期接受鎮(zhèn)痛/抗抑郁/抗驚厥藥治療；對(duì)本研究中所用藥物有禁忌證；患有精神系統(tǒng)疾?。蝗焉锲诩安溉槠谂?。剔除標(biāo)準(zhǔn)：胸腔鏡中轉(zhuǎn)開(kāi)胸或未能順利完成手術(shù)；術(shù)后無(wú)法配合評(píng)估及測(cè)試；研究過(guò)程中自愿退出或同時(shí)參與其他研究。本研究經(jīng)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 麻醉方法

1.2.1 建立靜脈通路入室后建立外周靜脈通路，監(jiān)測(cè)生命體征。L組靜脈注射酮咯酸氨丁三醇（生產(chǎn)公司：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052631）30 mg，鹽酸納布啡注射液（生產(chǎn)公司：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130127）0.20 mg/kg 靜脈注射；N 組靜脈注射鹽酸納布啡注射液0.20 mg/kg；C 組靜脈注射等量生理鹽水。

1.2.2 麻醉誘導(dǎo)靜脈注射鹽酸瑞芬太尼（生產(chǎn)公司：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030198）1.0 μg/kg、依托咪酯注射液（生產(chǎn)公司：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32022379）0.20～0.40 mg/kg、羅庫(kù)溴銨注射液（生產(chǎn)公司：廣東星昊藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20213778）0.60 mg/kg。

1.2.3 機(jī)械通氣經(jīng)口雙腔氣管插管后行機(jī)械通氣，麻醉呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置：雙肺通氣潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率10～12 次/min；單肺通氣潮氣量4～6 mL/kg，呼吸頻率12～16 次/min；吸呼比1.0∶1.5，維持經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和度不低于95%，呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg。

1.2.4 術(shù)中處理術(shù)中泵注鹽酸瑞芬太尼0.2 μg/（kg·min），術(shù)中控制腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）為40～60，并根據(jù)BIS調(diào)整七氟醚吸入濃度，根據(jù)手術(shù)情況酌情追加肌松劑，心率<50次/min時(shí)，靜脈注射阿托品0.5 mg，血壓較基礎(chǔ)水平下降幅度超20%時(shí)，靜脈注射麻黃堿5.0 mg?？p皮完畢，停用鹽酸瑞芬太尼及七氟醚，靜脈推注舒芬太尼0.1 μg/kg。

1.2.5 術(shù)后處理入麻醉恢復(fù)室后，常規(guī)靜脈注射阿托品0.02 mg/kg 及新斯的明0.04 mg/kg 拮抗肌松殘余，拔除氣管導(dǎo)管。在麻醉恢復(fù)室內(nèi)觀(guān)察，當(dāng)患者出現(xiàn)煩躁不安或自訴疼痛時(shí)，靜脈注射舒芬太尼5 μg，同時(shí)啟用鎮(zhèn)痛泵行患者自控鎮(zhèn)痛（patient control analgesia，PCA）。鎮(zhèn)痛泵：100 mL 中含2.5 μg/kg 舒芬太尼、10 mg 托烷司瓊，剩余為生理鹽水，背景輸注速率控制在1.5 mL/h，鎖定時(shí)間為15 min，PCA 2 mL。術(shù)后，由一名護(hù)士對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，當(dāng)疼痛較強(qiáng)烈時(shí)[數(shù)字分級(jí)評(píng)分法（numerical rating scale，NRS） >4分]，給予單次靜脈推注舒芬太尼5 μg作為補(bǔ)救措施。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 機(jī)械痛閾值于術(shù)前、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h和術(shù)后48 h 使用電子測(cè)痛儀（Von Frey）測(cè)定患者前臂內(nèi)側(cè)及切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值。測(cè)定部位為前臂內(nèi)側(cè)中點(diǎn)皮膚上下各3 cm 處和胸腔鏡切口外緣上下各3 cm處。測(cè)定方法：測(cè)試的尖端頭垂直施壓于皮膚，并逐漸增加壓力，直至患者感到疼痛時(shí)，移開(kāi)儀器并記錄此刻的數(shù)值，每個(gè)測(cè)定點(diǎn)測(cè)定3 次，每次間隔15 s，分別計(jì)算其平均數(shù)，即為前臂內(nèi)側(cè)或切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值。

1.3.2 疼痛情況采用NRS 評(píng)價(jià)患者術(shù)后48 h 疼痛情況。從0～10 分中選擇1 個(gè)數(shù)字，分值越高，代表疼痛程度越嚴(yán)重，0分=無(wú)痛，10分=可以想象的最強(qiáng)程度的疼痛。

1.3.3 其他指標(biāo)比較3組患者術(shù)后48 h內(nèi)舒芬太尼累積消耗量及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 24.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用單因素方差分析（one-way ANOVA）進(jìn)行比較，LSD 法進(jìn)行組間兩兩比較；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較使用Nemenyi 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者前臂內(nèi)側(cè)機(jī)械痛閾值比較

3 組患者術(shù)后6、24 和48 h 前臂內(nèi)側(cè)機(jī)械痛閾值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。N 組和L 組術(shù)后6、24 和48 h 的前臂內(nèi)側(cè)機(jī)械痛閾值均明顯高于C組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3組患者前臂內(nèi)側(cè)機(jī)械痛閾值比較 （g，±s）Table 2 Comparison of mechanical pain threshold of medial forearm among the three groups （g，±s）

表2 3組患者前臂內(nèi)側(cè)機(jī)械痛閾值比較 （g，±s）Table 2 Comparison of mechanical pain threshold of medial forearm among the three groups （g，±s）

注：?與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

組別C組（n=24）N組（n=22）L組（n=24）F值P值術(shù)后48 h 90.46±14.82 104.45±16.06?99.67±13.97?5.26 0.008術(shù)后6 h 79.67±22.43 99.41±16.19?96.50±17.44?7.42 0.001術(shù)前102.29±15.56 103.64±16.74 97.75±15.32 0.62 0.605術(shù)后24 h 84.33±17.76 102.05±14.94?100.13±13.06?9.387 0.000

2.2 3組患者切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值比較

3 組患者術(shù)后6、24 和48 h 切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。N 組和L 組術(shù)后6、24 和48 h 切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值明顯高于C 組（P<0.05）。L組術(shù)后6、24和48 h切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值明顯較N組高（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3組患者切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值比較 （g，±s）Table 3 Comparison of mechanical pain threshold around incision among the three groups （g，±s）

表3 3組患者切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值比較 （g，±s）Table 3 Comparison of mechanical pain threshold around incision among the three groups （g，±s）

注：1）與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2）與N組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

組別C組（n=24）N組（n=22）L組（n=24）F值P值術(shù)后48 h 62.54±13.62 76.27±14.521）86.38±13.181）2）18.13 0.000術(shù)后6 h 40.33±12.43 59.82±12.051）81.67±12.641）2）66.87 0.000術(shù)前83.29±16.44 87.45±17.23 84.25±15.31 0.41 0.669術(shù)后24 h 53.63±14.43 70.68±15.201）85.25±13.531）2）29.08 0.000

2.3 3組患者術(shù)后NRS及舒芬太尼累積消耗量比較

3 組患者術(shù)后30 min、6 h 和24 h 的NRS 及術(shù)后48 h內(nèi)舒芬太尼累積消耗量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。N 組和L 組術(shù)后30 min、6 h 和24 h 的NRS均明顯低于C組，術(shù)后48 h內(nèi)舒芬太尼累積消耗量明顯少于C 組（P<0.05）。L 組術(shù)后30 min、6 h 和24 h的NRS明顯較N組低，術(shù)后48 h內(nèi)舒芬太尼累積消耗量明顯較N組少（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 3組患者術(shù)后NRS及舒芬太尼累積消耗量比較 （±s）Table 4 Comparison of postoperative NRS and sufentanil cumulative consumption among the three groups （±s）

表4 3組患者術(shù)后NRS及舒芬太尼累積消耗量比較 （±s）Table 4 Comparison of postoperative NRS and sufentanil cumulative consumption among the three groups （±s）

注：1）與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2）與N組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

NRS/分組別舒芬太尼累積消耗量/μg C組（n=24）N組（n=22）L組（n=24）F值P值術(shù)后30 min 4.54±1.10 3.55±1.631）2.71±1.271）2）11.25 0.000術(shù)后6 h 3.25±1.07 2.59±1.011）1.75±0.941）2）13.30 0.000術(shù)后24 h 2.83±0.82 2.27±0.771）1.63±0.711）2）14.95 0.000術(shù)后48 h 1.92±0.65 1.59±0.73 1.54±0.66 2.13 0.127 151.63±7.14 136.50±6.161）122.71±5.681）2）123.93 0.000

2.4 3組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制和瘙癢。C 組術(shù)后惡心嘔吐4 例（16.7%），N 組術(shù)后惡心嘔吐3 例（13.6%），眩暈1 例（4.5%），L 組術(shù)后惡心嘔吐3 例（12.5%），3 組患者術(shù)后惡性嘔吐和眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

VATS 肺葉切除術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏多因手術(shù)損傷、阿片類(lèi)藥物造成外周敏化及中樞敏化導(dǎo)致[7]。原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏僅限于創(chuàng)傷或手術(shù)切口區(qū)域，由外周傷害感受器致敏引起，繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏則是中樞神經(jīng)對(duì)疼痛的敏感，表現(xiàn)為彌漫性傷害性敏化[8]。隨著超前鎮(zhèn)痛理念的發(fā)展，在脊髓敏化前給藥，其不但能有效鎮(zhèn)痛，還能阻止外周及中樞敏化，改善痛覺(jué)過(guò)敏[9]。

前臂內(nèi)側(cè)屬于遠(yuǎn)離手術(shù)區(qū)域的未損傷組織，該部位疼痛閾值的下降主要由中樞痛覺(jué)敏化引起。本研究顯示：N 組和L 組術(shù)后6、24 和48 h 的前臂內(nèi)側(cè)機(jī)械痛閾值均明顯高于C組，提示：納布啡預(yù)處理在這種情況下發(fā)揮了較為有效地防治作用。OIH的中心機(jī)制很大程度上與μ-阿片受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）的活性及相互作用有關(guān)，過(guò)量服用阿片類(lèi)藥物會(huì)導(dǎo)致谷氨酸運(yùn)輸?shù)鞍紫抡{(diào)，使谷氨酸可用于NMDAR，增加NMDAR 活性[10]。有研究[11]報(bào)道，使用小劑量嗎啡受體拮抗劑，可以預(yù)防包括瑞芬太尼在內(nèi)的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛引起的耐受性和痛覺(jué)過(guò)敏。由于納布啡的混合藥理學(xué)作用，筆者推測(cè)，它可能通過(guò)最初占據(jù)和部分拮抗μ-阿片受體并同時(shí)激動(dòng)κ-阿片受體來(lái)預(yù)防OIH 及中樞敏化。

VATS 術(shù)后切口周?chē)从X(jué)過(guò)敏與傷害性刺激痛覺(jué)過(guò)敏（nociception-induced hyperalgesia，NIH） 關(guān)系密切，手術(shù)創(chuàng)傷、胸腔引流管刺激和局部炎癥反應(yīng)等因素可直接激活傷害感受器，引起切口原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏，并釋放一系列神經(jīng)遞質(zhì)/調(diào)質(zhì)，與炎癥因子作用于脊髓的次級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元，誘發(fā)脊髓前傷害性敏化，導(dǎo)致切口周?chē)鷧^(qū)域痛敏程度進(jìn)一步加重[12]。本研究對(duì)患者切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：3組患者術(shù)后6、24和48 h切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），N 組和L 組術(shù)后切口周?chē)鷻C(jī)械痛閾值較C組高，且L組高于N組，術(shù)后早期疼痛評(píng)分及鎮(zhèn)痛需求L組最低，且N組低于C組，提示：在預(yù)防患者術(shù)后切口周?chē)从X(jué)過(guò)敏方面，納布啡聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇優(yōu)于單用納布啡。分析其原因可能為：①酮咯酸氨丁三醇通過(guò)抑制COX 介導(dǎo)的花生四烯酸轉(zhuǎn)化及前列腺素合成，能夠有效抑制局部炎癥反應(yīng)，減輕周?chē)从X(jué)感受的敏化；②COX-1 與COX-2 均存在于脊髓，兩者在NIH 發(fā)展中有著重要作用，可引發(fā)涉及感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的“傷害性神經(jīng)可塑性”改變[13]；有研究[14]顯示，COX-1活性與切口痛動(dòng)物模型的術(shù)后急性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān)，通過(guò)鞘內(nèi)注射COX-1 抑制劑，能夠提高切口痛大鼠的機(jī)械痛閾值，減輕術(shù)后疼痛；COX-2 主要存在于炎癥部位，并可在炎癥因子等誘導(dǎo)下激活，促進(jìn)急性炎癥期間對(duì)感覺(jué)刺激的致敏反應(yīng)，從而加重組織炎性疼痛[15]；酮咯酸氨丁三醇為非選擇性的COX 抑制劑，其在抗傷害感受性方面具有兩者兼顧的優(yōu)勢(shì)；③酮咯酸氨丁三醇與納布啡的預(yù)防痛覺(jué)過(guò)敏機(jī)制不同，但聯(lián)合兩者預(yù)處理的方式可從多個(gè)靶點(diǎn)共同發(fā)揮作用，更為全面地預(yù)防VATS術(shù)后急性痛覺(jué)過(guò)敏。

本研究中，術(shù)后48 h 各組患者的NRS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，似乎與該時(shí)點(diǎn)機(jī)械痛閾值的情況不一致，分析其原因?yàn)椋孩偻从X(jué)過(guò)敏更容易與咳嗽或運(yùn)動(dòng)引起的疼痛有關(guān)[16]，而本研究所測(cè)試的NRS僅在靜息情況下進(jìn)行；②盡管痛覺(jué)過(guò)敏可能會(huì)加重術(shù)后疼痛，但電子測(cè)痛儀（Von Frey）纖維絲客觀(guān)測(cè)量的疼痛閾值，與NRS 主觀(guān)評(píng)估的疼痛強(qiáng)度之間的相關(guān)性較低[11]。

綜上所述，酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合納布啡預(yù)處理，可預(yù)防VATS術(shù)后發(fā)生的急性痛覺(jué)過(guò)敏，減輕術(shù)后疼痛，減少鎮(zhèn)痛需求。