動脈硬化對新發(fā)心力衰竭發(fā)生風(fēng)險的影響

劉雪梅，李月華，吳壽嶺，陳朔華

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和晚期階段，患者再住院率高，預(yù)后較差[1]。我國心衰負(fù)擔(dān)重，2000～2015 年心衰患病率從0.9%升至1.3%[2]。尋找和管理心衰危險因素、找出并實(shí)施更加有效的心衰預(yù)防措施是關(guān)鍵。

在心衰發(fā)病過程中，心臟會出現(xiàn)一系列的改變，如左心室重塑、收縮或舒張功能障礙等[3]。動脈硬化和左心室收縮、舒張功能障礙密切相關(guān)[4]。有研究報(bào)道，動脈硬化對心衰的發(fā)展具有促進(jìn)作用[5-9]。關(guān)于動脈硬化對心衰的影響，目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究報(bào)道。基于此，我們利用開灤研究資料開展前瞻性隊(duì)列研究，選用臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）作為評價動脈硬化的指標(biāo)，以開灤集團(tuán)在職職工及離退休人員為觀察人群，探討動脈硬化對新發(fā)心衰及射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）發(fā)生風(fēng)險的影響，并明確其影響是否獨(dú)立于傳統(tǒng)危險因素，為臨床提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究數(shù)據(jù)來源于正在進(jìn)行的開灤前瞻性隊(duì)列研究（始于2006 年）。自2010 年開始，開灤研究開始使用baPWV 來評估動脈硬化。本研究將完成第一次baPWV 檢測及同期參與健康體檢的檢查者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）完成首次baPWV 檢測及同期開灤研究健康體檢的人群；（2）年齡≥18 周歲；（3）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心衰病史者；（2）體檢數(shù)據(jù)資料不全者；（3）患惡性腫瘤者；（4）收縮壓＞300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）＜80 mmHg，舒張壓＞300 mmHg 和（或）＜40 mmHg，baPWV＞3 500 cm/s。

2010～2015 年間完成首次baPWV 測量及健康體檢的觀察人群為26 378 例，排除測量baPWV 前發(fā)生心衰者167 例、體檢數(shù)據(jù)缺失者2 174 例、惡性腫瘤病史者73 例及收縮壓、舒張壓和baPWV 處于上述極值者169 例，最終23 795 例被納入本研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。參考中國專家共識標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)已發(fā)表文獻(xiàn)[10-11]，根據(jù)baPWV 基線測量值將研究對象分成三組：baPWV＜1 400 cm/s 組（n=10 717）、baPWV 1 400～1 800 cm/s 組（n=9 354）、baPWV＞1 800 cm/s組（n=3 724）。

1.2 基線資料收集

流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測量學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)及生活習(xí)慣等信息的采集參照本課題組已發(fā)表的文獻(xiàn)[12-13]。平均動脈壓（MAP）=舒張壓+（收縮壓-舒張壓）/3；體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。

baPWV 測量方法：應(yīng)用體積描記儀(歐姆龍VP21000，脈沖體積波長0.26～30.00 Hz，日本)測量脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）。受檢者去枕平臥，5～10 min后開始測量。將受檢者基本資料（性別、年齡、身高和體重）輸入儀器后，將記錄心音采集裝置放在其心前區(qū)，將4 個袖帶束縛在其肱部及踝部，把心電極夾于兩側(cè)手腕。儀器通過袖帶的感受器來測量脈搏波形和血壓，自動計(jì)算，取左右兩側(cè)測量值的平均值作為最終結(jié)果。

1.3 相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性高血壓：收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，或收縮壓＜140 mmHg 和(或)舒張壓＜90 mmHg 但使用降壓藥物或有高血壓病史。2 型糖尿病：空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，或FBG＜7.0 mmol/L 但服用降糖藥或有糖尿病史。血脂異常：總膽固醇＞5.2 mmol/L，或甘油三酯＞1.7 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇＞3.1 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L，和（或）患者服用降脂藥物。體重正常：BMI＜25 kg/m2；超重：BMI ≥25 kg/m2。吸煙：近一年內(nèi)平均每日吸煙量≥1 支。飲酒：平均每日飲酒量（酒精含量50%以上）≥100 ml，持續(xù)年限≥1 年。積極體育鍛煉：每周鍛煉≥3 次，每次持續(xù)時間不小于30 min。可疑動脈硬化：baPWV 1 400～1 800 cm/s；動脈硬化：baPWV＞1 800 cm/s。

1.4 心衰的判斷標(biāo)準(zhǔn)

心衰的確定由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員查閱上述醫(yī)院及其他唐山市醫(yī)保定點(diǎn)醫(yī)院疾病診斷并記錄心衰事件情況。新發(fā)心衰依據(jù)《中國心衰診斷和治療指南2018》進(jìn)行定義[14]。查閱病歷明確以下情況：（1）有心衰臨床癥狀，表現(xiàn)為呼吸困難、乏力及液體潴留，NYHA 心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級或Killip 心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級；（2）超聲心動圖檢測患者存在左心室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大和（或）心臟舒張功能異常；（3）利鈉肽升高。心衰診斷必須包含條件（1）以及條件（2）和（3）中的至少1 個。

1.5 隨訪

以第一次測量baPWV 的時間作為隨訪起點(diǎn)時間，以新發(fā)心衰為終點(diǎn)事件，截止時間為新發(fā)心衰的發(fā)生時間、死亡時間或隨訪截止日期（2015 年12月31 日）。經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員每半年查閱一次各醫(yī)院的疾病診斷并記錄終點(diǎn)事件發(fā)生情況，所有診斷均經(jīng)過專業(yè)醫(yī)師確認(rèn)。

1.6 質(zhì)量控制

對查體醫(yī)師、數(shù)據(jù)錄入人員及隨訪人員組織統(tǒng)一培訓(xùn)，對所有觀察人群建立一致性調(diào)查表。同一實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員采用同一批試劑檢測生化指標(biāo)，采用盲法[15]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.3 和SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)性計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，分類變量采用例（百分比）表示。分類和連續(xù)變量分別采用卡方檢驗(yàn)和方差分析，比較三組研究對象的一般臨床特征。用壽命表法計(jì)算三組的新發(fā)心衰及其亞組HFpEF 的累積發(fā)病率，組間累積發(fā)病率的差異采用log-rank 檢驗(yàn)比較。構(gòu)建多變量調(diào)整Cox 比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行心衰事件影響因素分析，建立3 個模型來校正混雜因素對心衰的影響：（1）模型Ⅰ為單因素Cox 比例風(fēng)險模型；（2）模型Ⅱ在模型Ⅰ的基礎(chǔ)上校正基線年齡和性別；（3）模型Ⅲ在模型Ⅱ的基礎(chǔ)上校正吸煙、飲酒、體育鍛煉、病史（高血壓、糖尿病、血脂異常、心肌梗死）、BMI 及靜息心率。P＜0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基線資料

所有研究對象的平均年齡為（49.21±12.58）歲，平均baPWV 為（1 499.84±335.52）cm/s。在三組間，隨著baPWV 增高，收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、BMI、靜息心率、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平逐漸升高，且男性、吸煙、飲酒者及有心肌梗死、糖尿病、高血壓、血脂異常病史者的比例均逐漸增加（P均＜0.05），見表1。

表1 三組研究對象的基線資料比較（）

表1 三組研究對象的基線資料比較（）

注：baPWV：臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 三組新發(fā)心衰和HFpEF 的累積發(fā)病率

平均隨訪（2.73±1.98）年期間，新發(fā)心衰141例（0.6%），其中HFpEF 96 例（68.1%）、射血分?jǐn)?shù)降低的心衰15 例（10.6%）、未分類心衰30 例（21.3%）。baPWV＜1 400 cm/s 組、baPWV 1 400～1 800 cm/s 組、baPWV＞1 800 cm/s 組中新發(fā)心衰的累積發(fā)病率分別為0.15%、0.59%和1.88%，HFpEF 累積發(fā)病率分別為0.11%、0.37%及1.32%，log-rank 檢驗(yàn)顯示，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。

2.3 新發(fā)心衰和HFpEF 影響因素的Cox 比例風(fēng)險回歸分析（表2）

表2 新發(fā)心力衰竭和HFpEF 影響因素的Cox 比例風(fēng)險回歸分析

選取baPWV＜1 400 cm/s 組作為參照組進(jìn)行Cox 比例風(fēng)險回歸分析，模型Ⅱ分析結(jié)果顯示，與baPWV＜1 400 cm/s 組相比，baPWV 1 400～1 800 cm/s 組（HR=1.98，95%CI：1.11～3.54）和baPWV＞1 800 cm/s 組（HR=3.30，95%CI：1.83～5.95）新發(fā)心衰的風(fēng)險均明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；baPWV 1 400～1 800 cm/s 組發(fā)生HFpEF的風(fēng)險未顯著增加（HR=1.86，95%CI：0.93～3.70，P＞0.05），但baPWV＞1 800 cm/s 組發(fā)生HFpEF的風(fēng)險顯著增加（HR=3.52，95%CI：1.75～7.08，P＜0.05）；模 型Ⅲ分析結(jié)果顯示，與baPWV＜1 400 cm/s 組相比，baPWV＞1 800 cm/s 組新發(fā)心衰（HR=2.44，95%CI：1.31～4.53）和HFpEF 的發(fā)生風(fēng)險（HR=2.59，95%CI：1.24～5.41）均顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。校正年齡、性別等混雜因素后，三組間隨著baPWV 增高，新發(fā)心衰和HFpEF 的發(fā)生風(fēng)險均逐漸增加，趨勢檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.4 敏感性分析

排除心肌梗死患者后，共23 463 例研究對象納入敏感性分析（重復(fù)Cox 回歸分析），其中共觀察到77 例心衰。敏感性分析結(jié)果與上述主要分析結(jié)果基本一致（表3）。

表3 排除心肌梗死患者后新發(fā)心力衰竭影響因素的Cox 比例風(fēng)險回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在開灤研究人群中，平均（2.73±1.98）年隨訪期間新發(fā)心衰的累計(jì)發(fā)病率為0.6%。楊若彤等[16]通過對10 個地區(qū)成年人心衰流行情況進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)心衰累計(jì)發(fā)病率為0.89%，略高于本研究結(jié)果。本研究中新發(fā)心衰的累計(jì)發(fā)病率在三個BaPWV 分組中呈逐漸上升趨勢，分別為0.15%、0.59% 和1.88%。Pandey 等[17]和Tsao等[18]的研究以頸股脈搏波傳導(dǎo)速度（cfPWV）作為評估動脈硬化的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)第一三分位組的心衰發(fā)病率分別為1.7%和1.5%，至第三三分位組則分別上升到1.9%和3.8%。本研究中新發(fā)心衰的發(fā)病密度從baPWV＜1 400 cm/s 組的0.57/千人年升高至baPWV＞1 800 cm/s 組的5.82/千人年，HFpEF 的發(fā)病密度從baPWV＜1 400 cm/s 組的0.43/千人年升高至baPWV＞1 800 cm/s 組的4.07/千人年。

本研究結(jié)果顯示，校正傳統(tǒng)心衰危險因素后，baPWV＞1 800 cm/s組發(fā)生心衰的風(fēng)險 是baPWV＜1 400 cm/s 組的2.44 倍，與Tsao 等[18]的研究結(jié)果基本一致。Tsao 等[18]還發(fā)現(xiàn)，心衰發(fā)生風(fēng)險與動脈硬化程度呈劑量-反應(yīng)關(guān)系，cfPWV 每增加1 個標(biāo)準(zhǔn)差，心衰風(fēng)險增加1.29 倍。但是，在Pandey 等[17]包含390 例心衰患者的研究中，校正年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、冠心病等危險因素后，cfPWV 對心衰發(fā)生風(fēng)險無明顯影響。Pandey 等[17]的研究結(jié)果與本研究結(jié)果不一致，可能的原因如下：（1）前者研究群體為老年人，動脈硬化程度本身就很高，而本研究以一般人群作為研究對象，平均年齡為（49.21±12.58）歲，由年齡引起的動脈硬化對心衰的影響比重較小；（2）前者心腦血管疾病患者比例較高，可能掩蓋了cfPWV 對心衰發(fā)生風(fēng)險的影響，造成了研究對象的生存偏倚；（3）PWV 分組方式不同，前者只是對cfPWV 進(jìn)行三分位分組，而本研究采用的分組方法是依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和參考文獻(xiàn)報(bào)道確定。不過，值得注意的是，在僅校正年齡和性別的模型中，Pandey 等[17]的研究結(jié)果和本研究結(jié)果是一致的。

此外，本研究還探討了baPWV 對HFpEF 發(fā)生風(fēng)險的影響。根據(jù)壽命表法進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，校正年齡和性別后（模型Ⅱ），baPWV＞1 800 cm/s 組中HFpEF 的發(fā)生風(fēng)險顯著增加（HR=3.52，95%CI：1.75～7.08，P＜0.05），與Pandey 等[17]的研究結(jié)果一致。進(jìn)一步校正高血壓、糖尿病等心衰傳統(tǒng)危險因素后的模型Ⅲ分析結(jié)果顯示，baPWV 對HFpEF 發(fā)生風(fēng)險的影響雖有所減弱，但baPWV＞1 800 cm/s 組發(fā)生HFpEF 的風(fēng)險仍顯著增加（HR=2.59，95%CI：1.24～5.41），差異依然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明與傳統(tǒng)的HFpEF 危險因素相比，動脈硬化對HFpEF 發(fā)生風(fēng)險的影響較為顯著。

動脈硬化是心衰重要的危險因素，但是動脈硬化導(dǎo)致心衰的發(fā)病機(jī)制尚不明確。從生物學(xué)角度來看，血液由左心室進(jìn)入主動脈會產(chǎn)生壓力波，并傳播到全身的其他動脈，過高的動脈僵硬度使反射波在收縮期而不是在舒張期返回，從而引起中心收縮壓增加，同時心臟收縮期耗氧量增加，心臟負(fù)荷增加；另一方面，反射波的過早返回導(dǎo)致中心舒張壓降低，冠狀動脈灌注減少。動脈硬化引起反射波的改變影響了心室-動脈之間正常的耦合協(xié)同作用，導(dǎo)致左心室的結(jié)構(gòu)和功能受到影響，心衰發(fā)生風(fēng)險增加[19]。Borlaug 等[20]的研究結(jié)果表明，HFpEF 患者存在內(nèi)皮功能損傷以及血管擴(kuò)張障礙。動脈硬化導(dǎo)致心衰發(fā)病的潛在機(jī)制如下：（1）過高的動脈僵硬度致使收縮壓升高，造成較大的血流沖擊力，可能引起類似血管炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)損傷，血管舒張功能受損，心室-動脈之間的正常協(xié)同作用會受到一定程度的影響，從而誘發(fā)心衰[21]；（2）高血壓、冠心病等動脈硬化的危險因素也是心衰的危險因素，這些危險因素共同作用導(dǎo)致心衰的發(fā)生。

本研究結(jié)果具有重要的臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)，baPWV 較高時心衰發(fā)生風(fēng)險也較高，動脈硬化可能是前心衰階段發(fā)展至前臨床心衰階段的中間風(fēng)險表型。因此，臨床上在關(guān)注傳統(tǒng)心衰危險因素的同時，也應(yīng)該注重改善動脈僵硬度，從而可更有效地預(yù)防心衰的發(fā)生或延緩心衰的進(jìn)展。

本研究存在一些不足之處：（1）本研究隨訪時間相對較短，后期將延長隨訪時間進(jìn)一步分析；（2）本研究人群主要來源于中國北方開灤集團(tuán)，并未考慮南北方生活習(xí)慣的差異；（3）射血分?jǐn)?shù)降低的心衰發(fā)生例數(shù)較少，本文未對此類事件進(jìn)行研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突