熊果酸研究熱點與前沿的文獻計量學分析Δ

趙俊，張小蕾，倪倍倍，楊雪，王凱，張傳洲，劉廣偉（.青島大學附屬醫院藥學部，山東 青島 266003；2.青島大學附屬醫院胃腸外科，山東 青島 266003）

熊果酸（ursolic acid）屬于烏蘇烷型五環三萜類化合物，存在于熊果、女貞子、野薔薇果、白花蛇舌草、車前草等自然界廣泛分布的天然植物中，具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗腫瘤等多種功效，因其價格低廉、療效穩定且不良反應少而備受關注，并且已有多年的應用歷史[1]。近年來，有大量關于熊果酸藥理作用機制以及研究進展的文獻被報道。

文獻計量學是一門利用統計學和數學工具對文獻數據進行定量分析的交叉學科，旨在利用客觀信息分析特定的研究領域[2]。科學知識圖譜是文獻科學計量學中具有前景的研究方向，是科學知識的可視化呈現[3]，可幫助科研分析人員更直觀、準確、快捷地對某一科學領域進行定量、定性研究，發現其知識結構和探測其潛在新趨勢。隨著科技的發展，針對熊果酸的研究也不斷深入，因此，本研究采用CiteSpace科學知識圖譜方法梳理Web of Science（WOS）數據庫中熊果酸文獻研究現狀及發展歷程，探討熊果酸的研究熱點與發展趨勢，以期為相關領域的研究提供一定參考。

1 數據來源

以WOS為檢索核心數據庫，具體數據庫包括SCIEXPANDED、SSCI、CPCI-S、CPCI-SSH等，使用“ursolic acid”為檢索主題進行檢索，文獻類型為“article”和“article review”，語種設定為英文，文章檢索時限設置為2002年1月1日至2021年12月31日。經過剔除文獻中的信函、會議摘要、新聞等內容，共得到有效文獻3 528篇。將選擇的文獻選擇為全記錄與引用的參考文獻，以“txt”文本格式導出。

2 方法

本研究采用CiteSpace 5.8.R3軟件進行數據分析。時間分段（time slicing）為2002－2021年，時間分割設置為1年；節點類型（node types）為作者（author）、機構（institution）、關鍵詞（keywords）。作者的節點設置如下：閾值（top N per slice）＝25，修剪（pruning）＝無；機構的節點設置如下：閾值（top N per slice）＝25，修剪（pruning）＝無；關鍵詞的節點設置如下：閾值（top N per slice）＝25，修剪（pruning）＝pathfinder+pruning the merged network；突現分析參數設置如下：control panel→burstiness→Y[1，0]＝2.0，minimum duration＝4；文獻共被引分析將節點類型設置為“reference”。根據各節點參數設置進行分析，分別生成熊果酸研究的國家或地區、作者、機構合作的結果；進行關鍵詞的共現、突現、聚類知識圖譜分析，并進行文獻共被引分析。

3 結果

3.1 發文量分析

統計2002－2021年WOS數據庫中熊果酸文獻的發文量，如圖1所示。其中，2002－2007年的發文量較少，每年不超過100篇。從2008年開始，研究熊果酸的文獻突增，年發文量均超過100篇；期間熊果酸研究年發文量雖有波動，但總體呈上升趨勢。從2013年起發文量超過200篇，2020年和2021年的發文量均超過了300篇，說明隨著中醫藥研究的逐漸深入，越來越多的學者開始重視熊果酸的研究價值，熊果酸在國際上的認可度也在逐漸提升。這提示熊果酸的研究前景良好，未來可能會有更多的研究文獻出現。

圖1 2002－2021年熊果酸研究年度發文量

3.2 國家或地區分析

對國家或地區進行發文量及可視化網絡分析，發文量排名前10位的國家或地區見表1。結果表明，共有174個國家或地區發表了熊果酸相關的文章，中國是熊果酸研究最多的國家，其次是印度和美國。原因可能為熊果酸為傳統中藥活性成分，而我國是中醫藥研究領域的大國，對中醫藥的研究起到了引領作用。由研究年份可以看出，美國相關研究開始時間較早，其余國家開始研究的時間差距不大。中心性是評價網絡節點在網絡中位置重要性的指標，其值≥0.1表示該值對應的評價指標在知識結構的演變中扮演重要的角色[4]。在中心性分析結果中，美國的中心性值最高，其次是中國，表明美國和中國在該領域的研究重要程度較高。

表1 發文量排名前10位的國家或地區

3.3 作者分析

本研究對作者進行發文量及可視化網絡分析，共生成855個節點、1 068條連線，構成了網絡密度為0.002 9的作者合作知識圖譜，得到了作者合作網絡的分布及作者的發文量，其中發文量排名前10位的作者見表2。由表2可知，在熊果酸研究領域中，發文量排名前3位的作者為Jingwei Shao、Rene Csuk、Ruirui Zhao，其發文量分別為26、17、13篇。可視化網絡分析中，節點越大說明作者出現次數越多；節點間連線表示共現關系，兩者之間的連線越粗表明其共現關系越強[5]。作者合作網絡圖見圖2。由圖2可見，作者之間形成了6個研究團隊。其中以Jingwei Shao、Ruirui Zhao等為核心的團隊是熊果酸研究中規模最大的團隊，該團隊的研究內容為熊果酸的藥理作用，特別是抗癌作用及其相關模型的應用[6－8]；第二大團隊為Codruta Soica等學者的團隊，該團隊主要進行熊果酸的研發、活性研究和臨床分析[9－10]。

圖2 作者合作網絡圖

表2 發文量排名前10位的作者

3.4 機構分析

本研究對研究機構進行共現圖譜分析，共生成582個節點、663條連線，網絡密度為0.003 9，結果見圖3。從研究機構數量來看，共有582個機構發表了關于熊果酸的文章，發文量排名前10位的研究機構如表3所示。其中，發文量排名前3位的機構分別為中國科學院（Chinese Academy of Sciences）、卡拉奇大學（University of Karachi）、中國醫科大學（China Medical University），發文量分別為92、74、69篇。發文量排名前10位的研究機構（表3）多為中國機構，由此可見中國機構對熊果酸研究十分重視，并且已經取得了豐碩成果。發文機構主要是綜合性大學、醫科大學、藥科大學等，這可能與高校強大的學術氛圍有關。各個研究機構間有一定的合作關系，但合作較緊密的多為同一地區的機構，在今后的研究中可以加強不同地區間機構的合作。

表3 發文量排名前10位的機構

圖3 機構合作網絡圖

3.5 期刊分析

共有896種期刊發表了關于熊果酸的文章，發文量排名前10位的期刊見表4。其中，排名前3位的期刊分別為Molecules（127篇）、Journal of Ethnopharmacology（90篇）、Journal of Agricultural and Food Chemistry（75篇）。發文量排名前10位的期刊主要為天然產物相關期刊，多為《期刊引用報告》（Journal Citation Reports，JCR）Q2、Q3區期刊，Q1、Q4區期刊較少。

表4 發文量排名前10位的期刊

3.6 關鍵詞分析

3.6.1 關鍵詞共現 關鍵詞進行共現分析經裁剪后生成672個節點、1 108條連線、網絡密度為0.004 9的關鍵詞共現圖譜（圖4）。該圖譜有共現關鍵詞672個，其主要熱點詞依次為ursolic acid（熊果酸，1 170次）、oleanolic acid（齊墩果酸，629次）、in vitro（體外，358次）、apoptosis（凋亡，335次）、constituent（成分、281次）、activation（激活，258次）、inhibition（抑制，251次）、expression（表達，243次）、derivative（衍生物，239次）、extract（提取，236次）、cell（細胞，205次），這些詞出現的頻率較高（都超過了200次）。具有較高中心性的關鍵詞依次為ursolic acid（熊果酸，0.53）、oleanolic acid（齊墩果酸，0.38）、apoptosis（細胞凋亡，0.26）、expression（表達，0.26）、activation（激活，0.25）、constituent（成分，0.18）、in vitro（體外，0.17）、derivative（衍生物，0.14）、antioxidant（抗氧化劑，0.14）、leave（分離，0.14）、pathway（通路，0.12）、flavonoid（黃酮類，0.10），詳見表5。可見，熊果酸的研究熱點主要集中在熊果酸相關作用的體外實驗，包括熊果酸對細胞凋亡的抑制作用，熊果酸的提取、抗氧化作用、信號通路調控作用等方面。

表5 熊果酸研究文獻頻次＞100的關鍵詞

圖4 關鍵詞共現圖譜

3.6.2 關鍵詞突現 對關鍵詞進行突現分析共得到17個突現詞，見圖5。突現度排名前5位的關鍵詞依次為 inhibition（抑制，14.60）、constituent（成分，10.72）、triterpenoid（三萜類化合物，9.16）、triterpene（三萜烯，8.64）、acid（酸，7.73）。近2年突現度較高的突現詞為nanoparticle（納米顆粒，7.22）、drug delivery（藥物輸送，7.70），表明熊果酸納米顆粒劑型、熊果酸藥物輸送方式是目前研究的熱點。

圖5 關鍵詞突現圖譜

3.6.3 關鍵詞聚類 對關鍵詞進行聚類分析，結果顯示，聚類模塊指數modularity（Q）＝0.753 2，聚類輪廓指數silhouette（S）＝0.891 2。Q是評價網絡模塊結構的指標，取值區間為[0，1]，當Q＞0.3時認為得到的網絡模塊結構是顯著的[11]。S是評價網絡同質性的指標，S越接近1，說明網絡的同質性越高；當S＞0.5時認為聚類結果是合理的[11]。本研究結果顯示，該圖譜模塊性較好，聚類內聯系較緊密，不同聚類間的分界較為清晰。聚類序號與聚類大小成反比，序號越小則每個聚類的節點數越多，代表其研究熱點越高[12]。根據上述分析，證明該聚類效果較好，共有15個重要的聚類標簽，聚類圖譜見圖6。其中，#0、#7涉及熊果酸抗炎抗氧化藥理作用的研究，#1、#5、#6涉及熊果酸化學成分的研究，#4、#9、#10、#12涉及熊果酸對腫瘤細胞作用的研究，#2、#3、#8、#11、#13、#14涉及熊果酸作用機制的研究，說明關于熊果酸的研究主要圍繞這些聚類展開。

圖6 關鍵詞聚類圖譜

3.7 文獻共被引分析

排名前5位的共被引文獻統計見表7。由表7可知，共被引排名第1位的文獻來自新加坡國立大學醫學院藥理學系的Shanmugam教授于2013年發表在Biochemical Pharmacology上的關于熊果酸預防和治療癌癥（分子靶點、藥動學和臨床研究）的文章[13]，該文獻共被引115次。共被引次數較高的文獻主要是研究熊果酸的功能活性、藥理作用、治療潛力，說明這些領域為熊果酸研究者所共同關注的熱點。共被引次數較多的文獻對熊果酸領域的研究有著深遠的指導意義。

表7 熊果酸研究排名前5位的共被引文獻

4 討論

本研究基于文獻計量學的相關理論，借助CiteSpace可視化分析工具，對文獻質量較高、研究較集中的WOS數據庫近20年收錄的熊果酸相關領域的研究文獻進行了可視化分析，并對可視化圖譜節點背后的信息進行了挖掘與整理，直觀地展示出了近年來熊果酸研究領域文獻發文趨勢、作者與機構合作特征，展示了熊果酸領域目前主要研究內容、研究熱點及未來研究方向。

本研究顯示，熊果酸在國際研究中受到持續關注。中國學者和中國機構為研究熊果酸的主要群體，這與熊果酸作為傳統中藥活性成分的情況相符。抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎等藥理作用一直是熊果酸領域的研究重點，誘導細胞凋亡、氧化應激、自噬等作用機制以及納米顆粒等藥物輸送方式是未來一段時間的研究方向。

近年來，熊果酸藥理學研究集中在其抗腫瘤作用，包括大腸癌、肝癌、非小細胞肺癌、口腔癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌等多個癌種。在熊果酸的抗癌作用機制中，誘導細胞凋亡和激活細胞自噬是學者們最為關注的方面[14－15]。熊果酸誘導細胞凋亡是其發揮抗腫瘤特性的主要機制，而其激活細胞自噬可能成為“誘導細胞凋亡療法”治療惡性腫瘤的一種補充機制。此外，熊果酸的氧化應激機制研究也較為廣泛，除了在癌癥中的研究外，在缺血性疾病、精神疾病和神經退行性疾病的防治中也開展了大量的研究[16]。

結合關鍵詞時區圖（具體結構圖略）可知，在抗菌活性方面，過去有文獻報道，熊果酸與β-內酰胺類、四環素類抗菌藥物有協同抗菌潛力[17]。近年來，熊果酸對致病菌的直接抗菌活性受到越來越多學者的關注。有報道，熊果酸可影響細菌膜的完整性，可抑制蛋白質的合成和代謝，從而發揮抗耐甲氧西林金葡菌的作用[18]，由此可見，熊果酸作為一種有研究潛力的抗菌劑，也成為了學者們關注的熱點。另有報道顯示，熊果酸可通過外排泵逆轉耐藥大腸桿菌和耐多藥大腸桿菌的耐藥潛力，可作為治療多重耐藥革蘭氏陰性桿菌感染的增效劑[19]，其對病原菌耐藥性的調節作用可能是未來學者們研究的方向。有報道，熊果酸通過生成活性氧和一氧化氮來顯著降低細胞內結核分枝桿菌數量，通過多藥耐藥相關蛋白8誘導激活人單核細胞的吞噬過程，參與了分枝桿菌感染過程中巨噬細胞的胞內殺傷作用[20]。有研究表明，熊果酸能夠抑制鮑曼不動桿菌生物膜的形成，影響生物膜的整體結構[21]。可見，熊果酸抗菌效果顯著，隨著近年來其發揮抗菌作用的結構、抗菌機制、協同抗菌效應逐漸被發現，為其作為臨床抗菌藥物的開發利用提供了理論基礎。

在抗氧化及抗炎活性方面的研究表明，熊果酸與拓撲異構酶Ⅱ的三磷酸腺苷酶活性位點有較強的親和力，可發揮高效的抗氧化、抗細胞增殖的作用[22]。有研究表明，熊果酸可通過核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路阻斷線粒體通透性轉換孔誘導的多巴胺能神經元變性而發揮抗炎活性[23]；此外，熊果酸還可通過調節NF-κB/NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3炎癥小體途徑顯示出其抗炎特性，從而改善骨關節炎[24]。由此可見，熊果酸在多種慢性炎癥性疾病中的治療作用是學者們研究的重點。

熊果酸治療人類疾病的潛力巨大，但低生物利用度和低溶解度一直是其在臨床廣泛應用的瓶頸，其低滲透性和低水溶性導致治療效果低、生物利用度有限[25]。學者們對熊果酸的化學性質進行了大量研究，并對其結構進行了分子修飾[26]，同時研究了納米顆粒等藥物輸送載體，為臨床使用該藥奠定了基礎。

綜上所述，本研究較為直觀地展示了熊果酸國際研究動態發展變化并預測了其未來研究的趨勢。由于文獻檢索范圍僅限于WOS數據庫，未對國內相關文獻進行系統檢索，故未來的研究可通過搜索多個文獻數據庫，擴大樣本范圍，對比中外研究，對熊果酸整體研究熱點與趨勢再進行深入探索與分析。