1例培門冬酶致急性胰腺炎病例的分析鑒別及文獻復習Δ

李東炫，茍靜惠，秦春夢，2，董杰，杜倩#a，劉松青#b（.重慶醫科大學附屬第三醫院藥劑科，重慶 4020；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 40006）

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是白血病的常見類型，是前體B、T或成熟B淋巴細胞發生克隆性異常增殖所致的惡性腫瘤性疾病[1]。統計顯示，2014－2018年美國ALL的發生率為1.8/10萬，死亡率為0.4/10萬[2]。目前，ALL治療主要分為誘導、鞏固、強化和長期維持4個階段，而門冬酰胺酶（asparaginase，Asp）聯合其他化療藥物組成了貫穿誘導、鞏固、強化3個階段的一線化療方案[3]。門冬酰胺是一種細胞生長、增殖所需的氨基酸。正常細胞可以自身合成，但白血病細胞只能通過外源性攝取門冬酰胺來維持細胞的生長、增殖。利用此特點，Asp耗竭血清中的門冬酰胺，使白血病細胞外源性攝取門冬酰胺受阻，從而發揮特異性抗腫瘤作用[4－5]。

培門冬酶（pegaspargase，PEG-Asp）是聚乙二醇與大腸桿菌來源的左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）共價結合后得到的長效脂質體制劑。其降低了L-Asp的免疫原性，且半衰期較L-Asp明顯延長，可發揮長效抗腫瘤作用[4]。PEG-Asp的常見不良反應與L-Asp相似，值得注意的臨床毒性包括血栓形成、超敏和靜默失活、肝毒性、急性胰腺炎和高甘油三酯血癥等[5]。其中，急性胰腺炎是L-Asp和PEG-Asp嚴重的不良反應之一，可產生致死性后果。

藥物性胰腺炎（drug-induced pancreatitis，DIP）是指由藥物本身或其代謝產物或機體特異質反應致超敏反應而造成的胰腺損傷[6]。DIP發生率較其他藥源性疾病更低，常采用排除性診斷，但不易識別，易被漏診、誤診。Asp相關制劑是一類可導致DIP的藥物，最早獲批用于兒童群體ALL治療。目前，國內外關于門冬酰胺酶相關急性胰腺炎（asparaginase-associated pancreatitis，AAP）研究的報道對象多為兒童，成人較為少見，且均為個案報道。本研究擬描述1例50歲女性ALL患者單劑量使用PEG-Asp后出現急性胰腺炎伴發糖尿病酮癥酸中毒、肝損傷的病例，并檢索國內外關于AAP的案例報道，整理、分析AAP的臨床特點，同時進行文獻復習，為醫務工作者及時識別AAP提供經驗。

1 PEG-Asp致急性胰腺炎的病例分析

1.1 病例資料

患者女，50歲，身高163 cm，體質量62 kg，因“發熱、白細胞減少”于2021年8月22日入院，既往無膽結石、酗酒、高脂血癥、糖尿病、自身免疫性疾病、胰腺癌、腹部外傷疾病史。入院后臨床醫師考慮患者為“可疑血液系統相關疾病”，完善骨髓穿刺術，骨髓細胞學檢查提示：ALL L3型。2021年8月25日，患者計劃開始使用VDLP方案進行誘導治療，根據患者體表面積設計具體化療方案如下：長春地辛4 mg靜脈推注（d2，9，16，23），多柔比星脂質體40 mg（d2）、20 mg（d16）靜脈滴注，PEG-Asp 3 750 U 肌內注射（d3，17），地塞米松15 mg靜脈滴注（d1～15）。誘導治療前，患者腹部彩超未提示肝膽胰器官系統異常，同時血糖正常。2021年8月30日，患者出現持續惡心、嘔吐和腹痛，隨后醫師連續3次監測淀粉酶、脂肪酶均未見明顯異常，遂考慮患者惡心、嘔吐、腹痛可能與使用激素導致急性胃黏膜損傷相關，故給予奧美拉唑、鋁鎂加混懸液進行護胃治療，患者上述癥狀稍好轉。2021年9月8日，患者進食后出現腹瀉伴有臍周隱痛不適，醫師考慮急性胃腸炎，給予止瀉治療，并給予頭孢他啶抗感染治療。2021年9月10日復查脂肪酶為109 U/L（↑），因患者脂肪酶異常，一般情況較差，未按計劃使用第2劑PEGAsp。1 d后患者病情突發惡化并逐漸轉為嗜睡狀態，輔助檢查結果顯示：血清脂肪酶明顯升高（1 105 U/L，↑）；血糖＞38.86 mmol/L（↑），指尖血酮5.3 mmol/L（↑），尿酮體4+，出現糖尿病酮癥酸中毒；腹部CT提示：胰頭頭部腫脹，與十二指腸降段分界不清，周圍見絮狀滲出灶，提示胰腺炎。2 d后腹部增強CT顯示相似結果，并出現胸腔、腹腔、盆腔積液?；谏鲜鰴z查結果，醫師考慮診斷急性胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒?；颊卟∏閻夯螅D入重癥監護室，給予禁食、全腸外營養、補液、抑酸、抑制胰酶分泌以及抗感染等治療控制急性胰腺炎，同時持續泵入胰島素進行降糖處理，控制患者糖尿病酮癥酸中毒癥狀。2020年9月15日，患者出現明顯肝損傷：谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）224 U/L（↑），谷草轉氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）135 U/L（↑），總膽紅素（total bilirubin，TBil）139.7 μmol/L（↑），直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）75.5 μmol/L（↑），間接膽紅素（indirect bilirubin，IBil）64.2 μmol/L（↑），谷氨酰轉移酶（gamma glutamyl transferase，GGT）83 U/L（↑），堿性磷酸酯酶（alkaline phosphatase，ALP）168 U/L（↑）。

醫師邀請臨床藥師排查導致患者肝損傷的可疑藥物，臨床藥師會診后懷疑患者肝損傷可能與藥物相關，結合文獻與患者病情演變，考慮為PEG-Asp誘發DIP伴發肝損傷，建議給予保肝藥物對癥處理，同時繼續治療胰腺炎及糖尿病酮癥酸中毒，并永久停用PEG-Asp。2021年9月20日，患者胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒和肝損傷癥狀與相關指標均明顯好轉，逐漸開始恢復正常飲食。2021年9月27日，患者整體病情好轉出院。該患者使用PEG-Asp化療后出現急性胰腺炎，為避免繼續化療加重患者病情，本次住院期間未再繼續VDLP方案化療。臨床藥師繼續隨訪患者，患者后續治療永久停用PEGAsp，使用長春地辛+多柔比星脂質體+地塞米松方案（VDP）進行2個周期的化療，未再出現胰腺炎癥狀。

1.2 急性胰腺炎與PEG-Asp的相關性

該患者入院后診斷為ALL L3型，根據《2016年中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南》給予VDLP方案[7]，開始誘導治療?；颊邌蝿┝渴褂肞EG-Asp第6天出現持續惡心、嘔吐、腹痛等消化道癥狀，用藥第16天患者血清脂肪酶明顯升高（高于3倍正常值上限），且腹部影像學符合胰腺炎表現。該患者急性胰腺炎的發生與PEG-Asp的使用具有時間相關性，而患者既往不存在膽結石、酗酒、高脂血癥、糖尿病、自身免疫性疾病、胰腺癌、腹部外傷等可能誘發胰腺炎的疾病史，且發生急性胰腺炎前腹部影像學未提示肝膽疾患，排除其他病因導致胰腺炎，可合理懷疑為藥物導致本例患者出現急性胰腺炎?；颊叱霈F胰腺炎后停用PEG-Asp，經治療后胰腺炎好轉，后繼續使用VDP方案進行2周期化療，未復發胰腺炎，可以基本排除化療方案中的其他化療藥物導致急性胰腺炎的可能。盡管未進行再激發試驗，但根據Ponte di Legno毒性工作組AAP診斷標準可以判定PEG-Asp導致本例患者出現AAP[8]。

2 Asp致胰腺炎的文獻復習

2.1 文獻檢索與篩選

以“門冬酰胺酶”“培門冬酶”“胰腺炎”為中文關鍵詞檢索萬方數據、中國知網等中文數據庫，以“asparaginase”“pegaspargase”“pancreatitis”為英文關鍵詞檢索PubMed、Embase等外文數據庫，檢索時限均為建庫起至2022年1月10日，收集AAP相關病例報道。排除標準包括：（1）重復發表文獻及隊列研究類文獻；（2）無法獲取全文信息及非中英文的文獻；（3）不符合Ponte di Legno毒性工作組AAP診斷標準的文獻。由2名研究者按排除標準獨立進行文獻篩選并交叉核對，若遇分歧則通過咨詢具有高級職稱的藥學專家協助判斷。

2.2 納入患者的主要臨床資料

共檢索到病例報道類文獻47篇，涉及患者51例。將包括本例臨床病例在內共52例患者納入分析。應用Excel 2019軟件設計數據提取表，匯總文獻中相關病例信息，包括患者一般情況（性別、年齡、診斷）、Asp劑型、初始癥狀體征、潛伏期、伴隨疾病與AAP的轉歸結局。

2.3 Asp致胰腺炎的不良反應特征

2.3.1 患者一般情況 52例患者中，男性29例、女性23例；年齡1～56歲，中位年齡13.5歲；52例患者中成人患者（≥18歲）18例（34.6%）；45例（86.0%）患者使用Asp制劑的適應證為ALL。

2.3.2 用藥情況 52例患者中，42例（80.8%）使用LAsp，8例（15.4%）使用PEG-Asp，2例（3.8%）交替使用以上2種制劑。藥物累積劑量大多不詳或信息不全，胰腺炎可以發生在第1～33次給藥后。Asp制劑均聯合其他藥物進行化療，不存在單獨使用L-Asp或PEG-Asp的情況。

2.3.3 初始癥狀體征 患者初始癥狀以消化道癥狀為主，52例患者中48例（92.3%）描述了消化道癥狀。其中腹痛45例次、嘔吐25例次、惡心17例次、厭食2例次、腹脹2例次、腹瀉1例次、黃疸1例次、腹部不適1例次。7例（13.5%）患者確診AAP前出現了非消化道癥狀，其中5例提及神經系統異常（意識混亂、癲癇、腦病、昏厥、昏睡），1例出現發熱，1例出現呼吸困難。

2.3.4 不良反應潛伏期 12例患者發生胰腺炎的潛伏期信息不詳，1例潛伏期＞1年，其余39例患者AAP潛伏期為1～90 d，中位潛伏期為用藥后14 d。根據年齡分組，成人患者發生胰腺炎的中位潛伏期為11 d，較兒童（＜18歲）中位潛伏期（16 d）明顯縮短（P＝0.049）。排除交替使用2種制劑的2例患者，剩余的37例患者根據藥物劑型分組，L-Asp組患者中位潛伏期為12.5 d，PEGAsp組患者中位潛伏期為17 d，PEG-Asp組患者相比于L-Asp組患者雖有潛伏期延長的趨勢，但差異無統計學意義（P＝0.490）。

2.3.5 伴發疾病 除胰腺炎外，24例患者（46.2%）出現了伴發疾病，其中14例伴發高血糖（7例進展為糖尿病酮癥酸中毒），4例伴發高甘油三酯血癥，4例伴發凝血功能異常（2例進展為彌漫性血管內凝血），1例伴發中樞神經系統毒性，1例伴發低血糖。

2.3.6 AAP轉歸結局 52例患者中，8例（15.4%）因AAP死亡；10例（19.2%）進行再激發試驗，其中4例再次出現胰腺炎，并有1例因此死亡。

3 討論

DIP是一種罕見且嚴重的藥源性疾病，有超過500種藥物可以導致胰腺炎，約占所有急性胰腺炎病因的2%[9]。DIP發生的病理生理學機制尚不明確，目前推測藥物誘導急性胰腺炎發生的潛在損傷機制包括：藥物導致胰腺/膽管收縮、藥物的直接細胞毒性作用、藥物的代謝效應、有毒代謝物或中間體的積累、特異質反應和/或超敏反應[10]。Asp是一類明確能夠導致急性胰腺炎的藥物。研究顯示，AAP發生可能與門冬酰胺的全身性消耗以及蛋白質合成減少的代謝變化相關[11]。Mukherjee等[12]的研究顯示，過表達的胰腺門冬酰胺合成酶可降低L-Asp誘導的胰腺損傷，支持了上述觀點。一項系統評價顯示，年齡較大、Asp制劑類型、較高的ALL風險分層和較高的Asp給藥劑量與AAP的發展可能相關，但仍需進一步研究證實[13]。一項針對兒童ALL的研究表明，LAsp高劑量強度[＞45 000 U/（m2·月）]和患病年齡較大（＞6.8歲）是AAP的獨立危險因素，且L-Asp高劑量強度與AAP發展密切相關[14]；L-Asp高劑量強度可能會短時間增加體內Asp活性。還有研究顯示，患者體內Asp活性與AAP發展相關，PEG-Asp用藥15 d后測量患者體內Asp活性，其中位值每增加100 U/L則胰腺炎發生的風險比增加1.17（95%置信區間為0.98～1.41，P＝0.09）[15]。遺傳變異同樣對Asp制劑治療期間AAP的發展有影響，目前已經發現多個基因位點遺傳變異與AAP的發生風險有關[15]。

本例ALL患者使用PEG-Asp第17天病情惡化，出現嗜睡狀態、糖尿病酮癥酸中毒，醫師根據脂肪酶水平和腹部影像學證據確診為急性胰腺炎?；仡櫛静±颊叽_診急性胰腺炎前曾出現惡心、嘔吐、腹部不適等消化道癥狀，這可能預示著AAP的出現，但激素、化療藥物的使用均可能導致消化道癥狀，因此使用消化道癥狀預測AAP的發生缺乏特異性。淀粉酶、脂肪酶常用于診斷急性胰腺炎，醫師使用胰酶指標監測本例患者AAP發生，但連續3次監測淀粉酶、脂肪酶未見明顯異常，說明胰酶指標預測AAP效果欠佳。Raja等[16]的研究結果也顯示，連續監測胰酶不能夠預測AAP的發生。目前臨床實踐中仍缺乏可靠的AAP預測方法，診斷AAP仍是一種回顧性的判斷，有文獻報道胰腺相關蛋白可以作為早期標志物預測AAP的出現[17]，但仍需要臨床驗證。

目前，針對不同年齡段，尤其是區分兒童與成人患者AAP潛伏期差異的研究尚未見報道。本文獻復習收集的信息顯示，成人AAP中位潛伏期較兒童明顯縮短（11 d vs.16 d；P＝0.049），而年齡較大是AAP的高危因素，這可能導致成人、兒童潛伏期存在差異。有針對兒童ALL患者的研究發現，L-Asp與PEG-Asp致AAP的平均潛伏期有明顯差異：L-Asp為12 d，PEG-Asp為26 d[18]。本文獻回顧亦顯示出了相似的趨勢（12.5 d vs.17 d；P＝0.490），提示劑型因素可能影響AAP的發生。本文獻回顧納入包括兒童與成人在內的52例患者，AAP的潛伏期跨度極大，從1 d到＞1年不等，中位發生時間為14 d。Asp制劑治療ALL貫穿了誘導、鞏固、強化3個階段，藥物使用各階段均可能出現AAP，甚至個別病例可在用藥33次后首次發生，這是造成AAP潛伏期差異極大的主要原因。由此可見，臨床AAP并非僅發生于首次使用Asp時，在整個治療階段都應該高度警惕AAP的出現。

本例AAP患者病程中同時還伴發了糖尿病酮癥酸中毒與肝損傷。糖尿病酮癥酸中毒與肝損傷是Asp使用過程中可能出現的不良反應，也可由急性胰腺炎引起。本文獻回顧納入的52例患者中，其中24例出現了伴發疾病，如高血糖、糖尿病酮癥酸中毒、高甘油三酯血癥等。伴發疾病往往不能以“一元論”解釋，且會使得病情更加復雜，臨床治療難度提升。對于出現AAP的患者，臨床應該注意對血糖、血脂、肝功能、凝血功能等指標進行持續性監測，及早識別可能出現的伴發疾病，并進行相應處理。

在本文獻回顧收集的病例中，10例患者嘗試重啟Asp治療，其中4例患者再次發生胰腺炎，甚至1例因此死亡，說明藥物再暴露可能造成嚴重后果。根據藥品說明書，胰腺炎是PEG-Asp使用的藥物禁忌證，故臨床藥師未建議本例患者再次啟用PEG-Asp。Asp的常見毒性包括肝毒性、胰腺炎、高甘油三酯血癥、血栓形成和超敏反應等，歐洲腫瘤內科學會指出大多數毒性反應為暫時的、非致命的，可繼續使用Asp，但對于出現AAP的患者不建議繼續使用[19]。而一項Ponte di Legno毒性工作組的大型觀察性研究顯示，第2次AAP的發生風險與第1次AAP的嚴重程度無關，并且不涉及并發癥發生風險增加，Asp的再暴露應主要取決于患者對白血病療效的需求[20]。目前對于出現AAP后是否可以繼續使用Asp尚無統一結論，但如果因疾病需要嘗試再次使用，需密切監測患者癥狀，做好患者教育。

綜上所述，Asp是ALL的主要治療藥物之一，而DIP是其嚴重的、可致命的不良反應。醫務人員應警惕包括AAP在內的Asp相關的嚴重不良反應，如患者出現消化道癥狀等應考慮AAP發生的可能，并需加強患者教育和藥學監護，以保障患者用藥安全。