渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)用化學(xué)藥治療糖尿病腎病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價Δ

劉暢，陶立波，陸灝，康后生，李偉，劉垠，謝雁鳴，崔鑫（1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部衛(wèi)生政策與技術(shù)評估中心，北京 100191；.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 0001；.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 南充 7000；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，濟(jì)南 0011；.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 7100；.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700）

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是一種繼發(fā)于糖尿病的腎功能損害，為長期高血糖導(dǎo)致的腎單位及腎血管病變，是糖尿病最重要的并發(fā)癥之一。該病目前已超過慢性腎小球腎炎成為我國慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的第一大病因，也是引起終末期腎病的首要原因[1]。DKD預(yù)后普遍較差，病死率較高，疾病負(fù)擔(dān)非常嚴(yán)重[2]。目前的診療技術(shù)仍然不能有效逆轉(zhuǎn)DKD的疾病進(jìn)程，因此采用延緩DKD疾病進(jìn)程的醫(yī)療干預(yù)措施對減少其疾病負(fù)擔(dān)尤其重要[3]。

DKD的化學(xué)藥治療通常是在血糖控制的基礎(chǔ)上使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑降血壓、他汀類藥物等降血脂。腎小球?yàn)V過率低于15 mL/（min·1.73 m2）的DKD患者在條件允許的情況下可選擇腎臟替代治療[4]。中醫(yī)藥對DKD的治療具有獨(dú)特優(yōu)勢，除中藥飲片外，中成藥因其個體化施治、服用方便、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)而被臨床廣泛應(yīng)用。渴絡(luò)欣膠囊是治療DKD的常用中成藥，可協(xié)同化學(xué)藥改善患者糖脂代謝紊亂，抑制蛋白激酶激活，抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物形成，糾正血液流變學(xué)異常，修復(fù)腎小球?yàn)V過膜損傷，減少蛋白尿，改善腎臟微循環(huán)，從而減緩DKD的疾病進(jìn)展[5－7]。為評價渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)用化學(xué)藥治療DKD的經(jīng)濟(jì)性，本研究以化學(xué)藥常規(guī)治療方法為對照，從全社會角度出發(fā)，基于DKD的疾病轉(zhuǎn)歸路徑構(gòu)建評價模型，以分析聯(lián)用方案的長期衛(wèi)生成本和健康產(chǎn)出，從而為相關(guān)管理決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 目標(biāo)人群、干預(yù)措施與研究方法 本研究的目標(biāo)人群為DKD患者。觀察組的治療方案為渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)用化學(xué)藥，對照組為單用化學(xué)藥。研究中通過二次文獻(xiàn)檢索、樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)分析、臨床專家咨詢等方法獲得2種方案的療效、轉(zhuǎn)歸、成本和效用參數(shù)，輸入模型后計(jì)算2種方案的長期成本-效果。其中，文獻(xiàn)檢索涵蓋了2009－2021年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索數(shù)據(jù)庫主要包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Springer，檢索關(guān)鍵詞主要有“糖尿病腎臟病分期”“死亡率”“渴絡(luò)欣膠囊”等。樣本醫(yī)院為川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院與山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，這2家醫(yī)院治療規(guī)范且患者數(shù)量較大、較穩(wěn)定，加之分別位于我國西部和東部地區(qū)，所得樣本具有一定的代表性。本研究收集了2018年1月－2020年12月在樣本醫(yī)院就診的所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者的數(shù)據(jù)，通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)對目標(biāo)人群數(shù)據(jù)進(jìn)行定位、導(dǎo)出，經(jīng)進(jìn)一步清洗、脫敏、融合后用于本次分析。研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）確診為DKD的患者；（2）納入觀察組（渴絡(luò)欣膠囊+化學(xué)藥治療）的患者于整個治療期間至少使用過1次渴絡(luò)欣膠囊，納入對照組（采用化學(xué)藥治療）的患者在整個治療期間未使用過中藥或中成藥；（3）在第1次就診后的1年內(nèi)至少有1次隨訪記錄；（4）至少有2次（不同日期，間隔不限）實(shí)驗(yàn)室檢查記錄。研究對象的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）基線信息（基線配藥信息、就診信息、年齡、性別）缺失者；（2）在隨訪期內(nèi)無就診信息者；（3）缺少估計(jì)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）記錄者。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入DKD患者就診記錄11 409條，其中對照組9 596條、觀察組1 813條。

1.1.2 研究角度 本研究從全社會角度出發(fā)，全面納入各種醫(yī)療成本以及患者的生產(chǎn)力損失成本，采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為產(chǎn)出指標(biāo)，以《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020》推薦的5%作為貼現(xiàn)率，所有的成本和價格數(shù)據(jù)基于我國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒中報道的醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用價格指數(shù)調(diào)整到2020年水平，并以1倍我國2020年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）的判斷閾值。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

本研究基于DKD的疾病進(jìn)展路徑和轉(zhuǎn)歸情況，構(gòu)建了六狀態(tài)的Markov模型（圖1）。該模型為常用的經(jīng)典CKD模型[8－9]，包括DKD 1～5期（DKD 1～5）和死亡（death，DE）6個狀態(tài)，其中DKD分期是基于臨床相關(guān)指南并根據(jù)eGFR進(jìn)行判斷[4]，詳見表1。

圖1 DKD疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸的Markov模型結(jié)構(gòu)

表1 DKD分期判斷標(biāo)準(zhǔn)

具體而言，模型的起始狀態(tài)為確診為DKD 1期的患者（DKD 1狀態(tài)）。DKD 1～4狀態(tài)可以維持在原狀態(tài)，或者惡化至下一個DKD階段，或者進(jìn)入DE狀態(tài)；DKD 2狀態(tài)在病情控制較好的情況下可好轉(zhuǎn)至DKD 1狀態(tài)，但其余狀態(tài)不可逆；DKD 5狀態(tài)可以維持在原狀態(tài)，或轉(zhuǎn)移至DE狀態(tài)。DE狀態(tài)為吸收狀態(tài)，患者一旦進(jìn)入該狀態(tài)，則不會發(fā)生轉(zhuǎn)移。

根據(jù)DKD的疾病特點(diǎn)以及文獻(xiàn)[8－12]，本研究將模型周期長度設(shè)置為1年。依托從樣本醫(yī)院病案中獲得的真實(shí)數(shù)據(jù)以及相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，設(shè)置患者的起始年齡為57歲，共進(jìn)行40個周期的模擬，從而可基本涵蓋絕大多數(shù)患者的生存時間。

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 轉(zhuǎn)移概率 Markov模型中各DKD狀態(tài)隨疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移概率，是基于樣本醫(yī)院病案中患者疾病進(jìn)展數(shù)據(jù)通過擬合生存回歸模型計(jì)算所得。本研究從所整理納入的病案記錄中，針對每一個DKD狀態(tài)進(jìn)展事件抽取以下信息：患者在起始DKD分期的第1次就診時間與第1次出現(xiàn)進(jìn)展事件的時間。若患者存在進(jìn)展事件，即存在下一個DKD分期的就診記錄，則事件發(fā)生標(biāo)記為1，并計(jì)算起始分期第1次就診到下一個分期第1次就診的間隔時間，作為觀察時間；若患者未出現(xiàn)進(jìn)展事件，則事件發(fā)生標(biāo)記為0，觀察時間為起始分期第1次就診到結(jié)束觀察（即2020年12月31日）的間隔時間。

本研究使用Stata 16軟件對患者疾病進(jìn)展數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸模型擬合，模擬了指數(shù)分布、威布爾分布、對數(shù)正態(tài)分布、對數(shù)Logistic分布、Gompertz分布等常用生存回歸模型，通過赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）進(jìn)行判斷，最終選擇擬合最優(yōu)的威布爾分布進(jìn)行分析以計(jì)算狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率。各狀態(tài)轉(zhuǎn)移過程的威布爾分布參數(shù)見表2。患者死亡概率隨年齡變化的趨勢按文獻(xiàn)[8，13]中的數(shù)據(jù)通過風(fēng)險比進(jìn)行換算，上述文獻(xiàn)中61歲DKD 1～5期患者的死亡概率分別為0.040 2、0.050 9、0.060 3、0.177 1與0.185 0，且其死亡概率隨年齡變化的風(fēng)險比為1.04。

表2 DKD各健康狀態(tài)轉(zhuǎn)移過程的威布爾分布參數(shù)

1.3.2 成本參數(shù) （1）直接醫(yī)療成本：本研究中化學(xué)藥治療成本來自樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)，包括相關(guān)檢查、治療與不良反應(yīng)處理的費(fèi)用。渴絡(luò)欣膠囊的藥品價格來自藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/），通過差比價換算得到不同地區(qū)采購單價的平均值，再根據(jù)渴絡(luò)欣膠囊藥品說明書中的用藥劑量計(jì)算得其日費(fèi)用為16.24元。參考樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)中患者的年平均用藥天數(shù)（60.56 d），并結(jié)合渴絡(luò)欣膠囊藥品說明書中的療程建議，取觀察組患者每年服用渴絡(luò)欣膠囊56 d（即1個療程），計(jì)算得到渴絡(luò)欣膠囊年費(fèi)用為909.44元。此外，DE狀態(tài)的成本考慮1次姑息治療的費(fèi)用，根據(jù)臨床專家意見與樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)，該項(xiàng)費(fèi)用為5 646.72元。各健康狀態(tài)下直接醫(yī)療成本見表3（表中2018、2019年成本已按照我國醫(yī)藥制造業(yè)價格指數(shù)調(diào)整為2020年水平）。

表3 DKD各健康狀態(tài)的直接醫(yī)療成本（元）

（2）間接成本：DKD會對患者的工作能力和勞動時間產(chǎn)生明顯影響，尤其是在終末期腎病狀態(tài)下。本研究納入了患者處于DKD 3～5狀態(tài)時的誤工成本以及處于終末期腎病（DKD 5）狀態(tài)下的勞動力損失。因DKD住院所產(chǎn)生的誤工成本＝住院天數(shù)×城鎮(zhèn)職工日均工資。由樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)得到所有DKD 3～5期患者（包括僅有門診記錄，即年住院天數(shù)為0的患者）的年平均住院日分別為2.74、5.24、9.11 d，而2020年全國城鎮(zhèn)職工日均工資為289.79元[14]，故DKD 3～5期患者的住院誤工成本分別為794.02、1 518.50、2 639.99元。因終末期腎病所產(chǎn)生的勞動力損失＝勞動力損失參數(shù)×每周期（1年）人均GDP。根據(jù)文獻(xiàn)報道，終末期腎病由于透析等治療所產(chǎn)生的勞動力損失參數(shù)為13.936%[10]，1倍我國2020年人均GDP為72 447元[14]，由此可得患者的勞動力損失為10 096.21元。綜合直接成本和間接成本，本模型中各健康狀態(tài)的總成本見表4。

表4 Markov模型中各健康狀態(tài)的總成本

1.3.3 效用參數(shù) 本研究中Markov模型各健康狀態(tài)下的生命質(zhì)量（效用）參數(shù)通過檢索文獻(xiàn)獲得。由于缺乏我國DKD患者生命質(zhì)量研究的數(shù)據(jù)報道，故本研究取目前已有文獻(xiàn)中最常用的美國人群的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，即DKD 1～5和DE狀態(tài)下的健康效用值分別為0.90、0.90、0.87、0.85、0.70、0[10]。

1.4 敏感性分析

1.4.1 單因素敏感性分析 本研究對成本參數(shù)中渴絡(luò)欣膠囊的年使用天數(shù)在30～168 d內(nèi)進(jìn)行調(diào)整（因?yàn)榛€分析中的用藥天數(shù)來自樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)，而渴絡(luò)欣膠囊藥品說明書中顯示可以長期用藥，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)中設(shè)置的最長用藥時間為168 d[15]，故如此設(shè)置），化學(xué)藥治療費(fèi)用、誤工成本、勞動力損失分別上/下調(diào)15%，轉(zhuǎn)移概率分別上/下調(diào)5%，DKD 1～5狀態(tài)的效用值分別上/下調(diào)10%，貼現(xiàn)率分別上調(diào)到8%及下調(diào)到3%，以此分別進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果以旋風(fēng)圖來表示。

1.4.2 概率敏感性分析 本研究使用蒙特卡洛法對成本數(shù)據(jù)（采用Gamma分布，分布均值取當(dāng)前參數(shù)值，分布標(biāo)準(zhǔn)差使用樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差）、轉(zhuǎn)移概率和效用數(shù)據(jù)[采用Beta分布，分布均值取當(dāng)前參數(shù)值，分布標(biāo)準(zhǔn)差參考文獻(xiàn)[16]使用95%置信區(qū)間除以3.92（2倍1.96）]抽樣計(jì)算1 000次，以繪制成本-效果平面散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線，用以表示概率敏感性分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 基線分析結(jié)果

模型運(yùn)行結(jié)果顯示，40年后觀察組和對照組處于存活狀態(tài)的患者人數(shù)分別為244、195人，觀察組和對照組處于DKD 1～2狀態(tài)（即輕癥狀態(tài)）的總?cè)四陻?shù)分別為160 700.93、155 371.15人年，均為觀察組優(yōu)于對照組。觀察組和對照組患者的中位生存周期分別為15、14年，由于研究中設(shè)置患者起始年齡為57歲，故2組患者的中位壽命分別為72、71歲。40年間觀察組患者的人均總成本為69 926.19元，人均效用為9.804 QALYs；對照組患者的人均總成本為61 282.10元，人均效用為9.661 QALYs。觀察組比對照組多花費(fèi)8 644.09元，多獲得0.143 QALYs，ICER為60 460.25元/QALY，略低于1倍我國2020年人均GDP（72 447元）。

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析結(jié)果 單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖見圖2。由圖2可知，渴絡(luò)欣膠囊年用藥天數(shù)、DKD 1狀態(tài)效用值、DKD 2狀態(tài)效用值、貼現(xiàn)率、年齡對DKD死亡的風(fēng)險比、DKD 1狀態(tài)和DKD 2狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率等參數(shù)對ICER的影響較大，DKD 5狀態(tài)間接成本、DKD 4狀態(tài)和DKD 5狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率等參數(shù)對ICER值的影響較小。

圖2 單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析結(jié)果 采用蒙特卡洛模擬方法所得到的成本-效果平面散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線分別見圖3、圖4。由圖3可知，散點(diǎn)多落于第一象限，說明觀察組治療方案經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于對照組的概率較大；由圖4可知，當(dāng)意愿支付為1倍我國2020年人均GDP（72 447元）時，觀察組治療方案可被患者接受的概率為12.79%。

圖3 成本-效果平面散點(diǎn)圖

圖4 成本-效果可接受曲線

3 討論

DKD是我國CKD的第一大病因，也是目前引起終末期腎病的首要原因，一旦發(fā)生就難以逆轉(zhuǎn)，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重[1]。目前，延緩DKD的疾病進(jìn)程仍是主流治療思路。中成藥對DKD的治療具有獨(dú)特優(yōu)勢，尤其是渴絡(luò)欣膠囊在減少蛋白尿方面具有明顯優(yōu)勢，常與化學(xué)藥聯(lián)用以更好地延緩DKD的進(jìn)展。但該聯(lián)合用藥方案由于增加了渴絡(luò)欣膠囊的藥費(fèi)，其治療DKD的經(jīng)濟(jì)性尚需要進(jìn)行評價，以支持科學(xué)的衛(wèi)生決策。

本研究結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)和臨床專家意見，通過構(gòu)建六狀態(tài)的Markov模型，從全社會角度出發(fā)，對渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)用化學(xué)藥與單用化學(xué)藥治療DKD的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了比較分析。結(jié)果表明，在當(dāng)前價格水平下，渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)用化學(xué)藥治療DKD的成本更高，但健康產(chǎn)出也更多，ICER為60 460.25元/QALY，小于1倍我國2020年人均GDP。其中，增量成本主要來源于渴絡(luò)欣膠囊的藥品費(fèi)用，增量效果主要來源于由于觀察組疾病進(jìn)展緩慢所帶來的效用值增長。因此可以認(rèn)為，相比單用化學(xué)藥的治療方案，渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)用化學(xué)藥治療DKD更具有經(jīng)濟(jì)性。

從敏感性分析的結(jié)果來看，渴絡(luò)欣膠囊的年用藥天數(shù)（對應(yīng)該藥的治療費(fèi)用）以及早期DKD的健康效用值是最敏感的指標(biāo)，對經(jīng)濟(jì)性分析結(jié)果影響較大，提示在決策時應(yīng)注意這些參數(shù)的合理設(shè)置。概率敏感性分析結(jié)果則提示本研究的基線分析結(jié)果是穩(wěn)健的。

本研究也存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在：（1）樣本醫(yī)院病案的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，患者的平均年用藥天數(shù)為60.56 d，但渴絡(luò)欣膠囊說明書中建議患者長期服用以更好地延緩病情發(fā)展。本研究中基線分析的藥品成本采用了患者真實(shí)用藥天數(shù)，但考慮到理論用藥天數(shù)大大超過了該數(shù)值，故本研究對這部分內(nèi)容著重進(jìn)行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)在療效不變的假設(shè)下，用藥天數(shù)增加會顯著影響經(jīng)濟(jì)性分析結(jié)果。不過從理論上講，用藥天數(shù)延長在一定程度上也會帶來療效的變化，因此建議未來可開展長期用藥的臨床試驗(yàn)，以更好地觀察用藥天數(shù)延長后的療效變化，進(jìn)而更好地支持決策。（2）由于樣本醫(yī)院病案數(shù)據(jù)中混雜的偏倚因素（如用藥依從性問題等）較多，觀察組患者渴絡(luò)欣膠囊的年用量雖然大多為1個療程（56 d），但不同患者使用渴絡(luò)欣膠囊治療的時間差異較大，得到的療效數(shù)據(jù)雖能從一定程度上代表2組患者的平均療效，但不一定足夠準(zhǔn)確。（3）由于國內(nèi)尚缺少相關(guān)研究，故本研究的效用值參數(shù)來自基于美國人群的研究文獻(xiàn)，未來在獲得國內(nèi)相關(guān)研究的數(shù)據(jù)后可對本研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。