基于自發(fā)呈報系統(tǒng)的碘對比劑不良反應數據挖掘Δ

唐碧雨，吳建茹，魏芬芳，吳文宇（深圳市藥物警戒和風險管理研究院，廣東 深圳 518024）

隨著碘對比劑在心血管疾病診療中應用的不斷增多，其引起的不良反應（adverse drug reaction，ADR）及危險性已備受關注[1]。目前，已有碘對比劑致死的報道：15例患者在注射碘對比劑后死亡，死亡時間最短的為注射后3 min，最長的為注射后6 d；其中12例因過敏性休克死亡，2例因呼吸心跳停止死亡，1例因呼吸抑制死亡[2]。如何安全有效地使用碘對比劑，從而最大程度降低其對患者的傷害，已成為國內外專家學者關注的重點[3]。本文旨在通過對深圳市近5年碘對比劑ADR數據進行分析，挖掘其可能的風險信號并提出對應措施，為減少碘對比劑的臨床用藥風險提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過廣東省藥物警戒與風險管控系統(tǒng)下載深圳市藥品ADR監(jiān)測數據（數據實際來源為國家藥品不良反應監(jiān)測自發(fā)呈報系統(tǒng)），報告時間為2016年1月1日－2020年12月31日。考慮信息填報的準確性、專業(yè)性和可溯源性，本文僅將醫(yī)療機構上報的所有懷疑藥物相關數據作為回顧性研究的資料，剔除重復報告和假報告，結果共納入49 901份報告（報告編碼無重復）。

1.2 報告篩選和數據整理

將49 901份報告（其中碘對比劑報告1 164份）拆分成65 006份單藥報告（1份原報告中可能有多種通用名不同的懷疑藥品，或通用名相同但劑量、批次或者廠家不同的藥品），進行重置（即刪除同一份原報告中通用名相同的單藥報告）后，獲得報告62 911份，包含124 196例次ADR。在62 911份單藥報告中選取懷疑藥品字段為“%碘%”的報告，通過藥品說明書比對篩選出2 446例次涉及碘帕醇、碘海醇、碘普羅胺、碘佛醇、碘比醇、碘克沙醇、碘美普爾7種碘對比劑的相關ADR。根據《世界衛(wèi)生組織不良反應術語集》（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHOART）進行“ADR-系統(tǒng)/器官”的一一映射，對2 446例次ADR進行數據挖掘。

1.3 數據分析

采用Microsoft Excel 2019和SPSS 22.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計數資料采用χ2檢驗和fisher確切概率法進行統(tǒng)計分析，檢驗水準α＝0.05。數據挖掘所使用的非均衡性四格表和4種信號檢測方法的指標及閾值[4－7]見表1、表2。

表1 非均衡性四格表

表2 4種信號檢測方法的指標及閾值

2 結果

2.1 碘對比劑ADR涉及的人口特征及轉歸概況

在1 164份碘對比劑相關ADR報告中，男性634人（占54.47%），女性530人（占45.53%）；年齡在14歲及以下的14人（占1.20%），15～44歲的405人（占34.79%），45～64歲的547人（46.99%），65及以上的198人（占17.01%）。在1 164份ADR報告中，與碘普羅胺、碘比醇、碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普爾、碘帕醇相關的分別有323、1、122、121、196、3、398份，具體占比（占該某碘對比劑總ADR的比例）及報告類型見表3。在ADR轉歸中，“好轉”870人（占74.74%），“痊愈”281人（占24.14%），“未好轉”3人（占0.26%），“不詳”10人（占0.86%），無死亡病例。

表3 碘對比劑ADR報告的類型[例（%%）]

2.2 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現

2 446例次ADR經映射后共涉及17種系統(tǒng)/器官，臨床表現涉及187種ADR（含WHOART未納入的ADR，其累及系統(tǒng)/器官歸類于“無”），見表4。

表4 碘對比劑ADR的累及系統(tǒng)/器官及臨床表現

2.3 風險信號挖掘

由于統(tǒng)計檢驗對ADR例次計數的要求，碘比醇和碘美普爾未被納入數據挖掘范圍，因此采用表2中4種信號檢測方法對其余5種碘對比劑累及系統(tǒng)/器官進行風險信號挖掘。結果，共檢測出14個陽性信號，其中碘帕醇3個、碘佛醇3個、碘海醇2個、碘克沙醇2個、碘普羅胺4個，見表5。

表5 5個碘對比劑ADR累及系統(tǒng)/器官的風險信號挖掘結果

4種數據挖掘方法對碘對比劑涉及具體ADR名稱進行風險信號挖掘，共檢測出32個陽性信號，其中碘帕醇11個、碘克沙醇4個、碘海醇7個、碘佛醇3個、碘普羅胺7個，見表6。

3 討論

根據《碘對比劑血管造影應用相關不良反應中國專家共識》對碘對比劑ADR的描述[1]，結合表4～表6可以看出，皮疹、瘙癢等皮膚及其附件損害類ADR是碘對比劑最主要的ADR，也是其主要陽性信號。有研究表明，腫瘤病史是碘對比劑相關皮膚ADR的獨立危險因素，且其中呼吸循環(huán)系統(tǒng)腫瘤患者較其他系統(tǒng)腫瘤患者更易發(fā)生碘對比劑相關皮膚ADR[8]。1 164份碘對比劑ADR報告中，有106份明確告知了腫瘤病史（多數報告未說明患者疾病史），其中發(fā)生皮膚ADR的報告有67份，與文獻[8]研究相符合。

表6 碘對比劑具體ADR風險信號的挖掘結果

除皮膚反應外，碘對比劑還可能導致使用后急性腎損傷（post-contrast acute kidney injury，PC-AKI）[9]。本研究數據中PC-AKI相關的ADR報告為16份（嚴重的ADR占比為50%，遠高于整體嚴重的ADR占比），其中60歲以上人群的占比為81.25%，15份報告中患者患有心血管疾病，這些因素均是文獻[9]所述PC-AKI危險因素。由于碘對比劑血管內給藥后PC-AKI發(fā)作可能導致二甲雙胍在體內蓄積[9]，故在碘對比劑給藥前后，需評估患者腎功能等基礎情況，以決定是否需要減少或停止二甲雙胍的使用。院內發(fā)生PC-AKI會增加患者發(fā)生嚴重非腎性并發(fā)癥的風險，延長患者住院時間[10]，尤其是對腎功能受損患者或是身體功能衰退的老年患者，發(fā)生PC-AKI會增加其住院時間和經濟成本。

因此，本研究綜合所得數據和既往文獻，針對臨床碘對比劑的使用，提出如下建議：（1）在使用之前收集患者的危險因素信息，如年齡、腎功能、病史、住院時間等[8]，綜合分析評估碘對比劑使用的風險-獲益，以決定是否需要進行提前干預，如水化、預防用藥、控制用藥等。既往疾病史常見于患有哮喘病、過敏、心臟疾病、腎病等癥狀的患者，臨床上存在脫水、血液疾病等癥狀的患者也會發(fā)生碘對比劑ADR；此外，當患者在臨床治療中長期服用β受體阻滯劑、非甾體抗炎藥和白細胞介素2抑制劑等藥物時，也會發(fā)生碘對比劑ADR[11]。（2）為預防患者出現碘對比劑ADR，建議對患者進行碘對比劑檢測，常見的檢測方法包括靜脈注射試驗方法、皮內試驗方法、結膜試驗方法等[11]。因單檢測結果可能出現假陽性，故檢測結果不可作為絕對的用藥依據。（3）建議選擇非離子型碘對比劑和配備恒溫箱。大量研究表明，非離子型碘對比劑變態(tài)反應的總發(fā)生率及嚴重ADR的發(fā)生率均低于離子型碘對比劑，前者安全性更高[12]。高碘濃度次高滲碘對比劑（碘帕醇、碘普羅胺、碘海醇、碘佛醇等）應加熱至37℃左右再使用，嚴格控制推注劑量和速率[13]。（4）建議選擇留置針或耐高壓注射型雙腔外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheters）針頭作為輸注工具，減少碘對比劑血管外滲等ADR的發(fā)生[3]。（5）建議臨床積累真實世界中與碘對比劑使用有關的ADR，記錄典型和罕見ADR患者用藥情況、病史和體征，形成簡易知識圖譜，作為對藥品說明書的補充，供后續(xù)碘對比劑使用參考。鑒于碘對比劑ADR的遲發(fā)性，臨床要在使用前后做好患者教育工作，穩(wěn)定患者情緒，可在影像檢查完畢留觀無問題后定時電話回訪患者是否出現遲發(fā)ADR。（6）臨床工作人員在上報藥品ADR時，需遵循“可疑即報”的原則，明確患者病史、聯(lián)合用藥、既往過敏史等信息，以便更全面地分析藥品安全數據。

本研究的不足之處包括：研究數據較為局限，未獲取碘對比劑的使用人數，無法計算ADR發(fā)生率，無法用數據驗證年齡和劑量是否為碘對比劑ADR的危險因素；樣本量較小，無法用數據驗證短時間重復注射是否為PC-AKI的危險因素，有待進一步研究證實。