基于不良事件報告系統的兩性霉素B相關死亡事件數據挖掘研究

張丹丹

(遵義市第一人民醫院，遵義醫科大學第三附屬醫院，貴州 遵義 563000)

兩性霉素B (AmB) 屬于多烯類抗真菌藥，通過與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，構成相通的細胞膜管狀離子通道，從而導致胞內鉀離子外流引起真菌死亡[1]。AmB具有廣泛的抗真菌活性，也是一種高效的抗寄生蟲藥物。雖然AmB已使用了半個多世紀，但其耐藥菌株仍很少見，且其價格適中，目前仍然是臨床抗深部真菌感染藥物的首選，如隱球菌腦膜炎、曲霉屬肺部真菌感染及免疫力低下患者真菌感染等。但研究表明[2]，AmB在治療侵襲性真菌感染過程中，由于其使用劑量較大且療程長，易發生不良反應。腎功能損害是AmB最嚴重的不良反應，發生率為26%～34%[3]；有報道[6-7]低鉀血癥的發生率為17%～43%[4]，且難以糾正。臨床常見其他不良反應有肝損害、多尿、靜脈炎、發熱等，不良事件高發限制其在臨床的使用，提示我們需加強AmB的安全性監測與評價。AmB自1960年上市以來[5]，已在臨床治療中積累了大量的安全性數據。而美國FDA不良事件報告系統每年可收到約150 萬份關于藥品及疫苗等的不良事件信息報告，該數據庫信息多樣、數據量大且對公眾免費開放，而報告這些藥品不良事件信息大部分來自醫護人員、藥師、藥品生產企業等專業人員及其他各職業人員，因此美國食品藥品監督管理局(FDA)不良事件報告系統(FAERS)數據庫的信息均來自真實世界，故常被用于藥品不良事件信號挖掘研究，對藥品安全性監測與評價具有重要意義[6]。目前常用科學運用比例失衡分析算法(DPA)及關聯規則挖掘算法(ARM)等數據挖掘技術來進行不良反應信號挖掘。本研究采用 DPA 算法，基于免費開放的 FAERS數據庫對AmB相關的死亡事件進行數據挖掘，以期優化患者治療方案，為臨床安全合理使用AmB提供參考依據。

1 數據與方法

1.1 數據來源

1.1.1 數據源

本研究數據來源于FAERS，該數據庫所有不良事件信息來自自發呈報，且每季度進行更新，對全球開放，提供免費下載。本研究下載了2004年1月—2020年12月ASCII 數據，提取個人信息記錄(DEMO)、藥物使用記錄(DRUG)、不良事件記錄(REAC)及適應證/診斷(IN-DI)數據表進行分析。

1.1.2 藥品名標準化

采用美國 Vanderbilt 大學開發的 Medex_UIMA_1.3.7 系統進行藥品名稱標準化和RXNorm 編碼(RxCUI)[7-8]。

1.1.3 藥品不良事件編碼系統

FAERS數據庫中不良事件均采用《ICH 國際醫學用語詞典》(MedDRA)的首選語(PT)對不良反應進行編碼[9]。下載 MedDRA 21.1 版，用于PT編碼和語言漢化[10]。

1.2 數據處理

1.2.1 數據清洗

去除DEMO重復報告并保存最新記錄。藥品名、藥物不良事件(ADEs)標化分別采用 Medex_UIMA_1.3.7 系統和 MedDRA 21.1進行整理。

1.2.2 數據提取

提取標化后DRUG 表中對應AmB記錄作為目標藥品。篩選REAC表中PT 編碼為 10 011 906(死亡)、10 042 062(死產)、10 011 912(新生兒死亡)、10 049 993(心源性死亡)、10 049 418(心源性猝死)的記錄，作為“直接死亡事件”，再篩選患者結局(OUTC)表中“數字提取(DE)”的記錄，去除直接死亡事件后，作為“間接死亡事件”。

1.2.3 數據分析

本研究采用比例報告比值法(PRR)和報告比值比法(ROR)進行不良反應信號的挖掘，主要依據四格表算法[11](見表1)。以a≥3計算PRR值及ROR值95%可信區間(95%CI)，下限均>1作為有效信號生成(見表2)，提示該藥物與目標不良事件具有統計學關聯。采用SPSS 22.0軟件和Microsoft Excel 2016軟件統計分析。

表1 比例失衡法四格表

表2 ROR法與PRR法公式及閾值

2 結 果

2.1 不良事件報告情況

清洗數據后，得到9 590 312 份藥品不良事件報告，AmB相關報告6 801 條，AmB相關直接死亡事件報告174 條(2.56%)，間接死亡事件報告1 307條(19.22%)，死亡者中位年齡61 歲；老年患者約占31.47%；經靜脈給藥報告占已知給藥途徑報告例數的86.43%。AmB相關死亡事件報告基本信息見表3，AmB相關死亡事件報告數量前10位國家見表4，AmB相關死亡事件逐年報告數量見圖1。

表3 AmB相關死亡事件報告的基本信息

圖1 2004年-2020年AmB相關死亡事件報告數量

表4 2004年—2020年AmB相關死亡 事件報告前10位的國家

2.2 信號檢測結果

本研究檢測報告共計1 481 例，經ROR和PRR法信號檢測均提示直接死亡和間接死亡事件生成信號。而直接死亡進行亞組分析時發現“死亡”的ROR=33.47，PRR=34.05，兩種方法檢測均提示生成信號且檢測結果基本一致，提示應高度重視AmB死亡事件這一信號。AmB相關死亡事件信號檢測結果見表5。

表5 AmB相關死亡事件的信號檢測結果

2.3 兩性霉素B的使用情況分析

納入研究報告中221 例有詳細的AmB日劑量數據。藥品說明書常見AmB的用法用量為1～5 mg或按0.02～0.10 mg/kg，靜脈滴注，每日1 次。然后根據患者耐受情況隔日或每日增加5 mg，當最高一日劑量增加至1 mg/kg時停止增加。臨床上AmB使用劑量：日劑量均值為1.47 mg/kg，中位日劑量為1.05 mg/kg，最大使用日劑量500 mg/d，最

小使用日劑量0.25 mg/d。目前在國家食品藥品監督管理總局網站上查詢AmB共有2 個廠家品種且說明書推薦最大日劑量均為1 mg/kg。

本研究報告中，有75.11%的患者AmB日劑量在說明書范圍內，但有14 例(6.33%)患者AmB日劑量超過3 mg/kg、32 例(14.48%)患者AmB日劑量超過5 mg/kg、4 例(1.81%)患者AmB日劑量超過10 mg/kg、2 例(0.09%)患者AmB日劑量超過50 mg/kg，3 例(1.36%)患者經氣溶吸入日劑量超過300 mg/d，均明顯超過說明書推薦劑量上限。相關死亡事件中AmB劑量分析見表6。

表6 死亡事件中AmB劑量分析

2.4 合并用藥分析

本研究納入患者1 481 例，每人平均用藥2.13 種，單個用藥最多19 種藥品。用藥分析發現死亡病例用藥頻率從高到低的品種依次為糖肽類抗菌藥(萬古霉素201 例)、糖皮質激素(潑尼松115 例)、鈣調神經磷酸酶抑制劑(他克莫司101 例，環孢素92 例)、磺胺類抗菌藥(磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶86 例)、三唑類抗菌藥(伏立康唑103 例，伊曲康唑74 例)、β-內酰胺類抗菌藥(美羅培南61 例，哌拉西林他唑巴坦鈉61 例、亞胺培南西司他丁鈉58 例)等。AmB相關死亡事件前20 位用藥品種見表7。

表7 AmB相關死亡事件前20 位用藥品種

2.5 適應證分析

本研究共檢出6 801條報告，其中直接死亡相關報告174 例，間接死亡相關報告1 307 例，1 015 例患者有適應證用藥，并發癥平均2.54 種，一個患者最多21 種基礎疾病，838 例患者所報告的用藥適應證符合說明書推薦。其中合并毛霉菌病、曲霉屬真菌感染、隱球菌腦膜炎、深部念珠菌感染等疾病的患者死亡病例平均診斷率相對較高(見表8)。

表8 AmB的相關死亡和非死亡不良事件相關診斷情況

3 討 論

目前，隨著廣譜抗菌藥物、腫瘤藥物、腎上腺皮質激素的大量應用及器官移植和艾滋病患者的增多，導致人體正常菌群失調，真菌感染率增加[12]。臨床上抗真菌藥主要有氮唑類、氟胞嘧啶類、多烯胺類及棘白菌素類。AmB因抗真菌譜廣、活性強、作用確切，已成為臨床治療各種嚴重性真菌感染的首選藥，被譽為“黃金標準”。但由于AmB治療真菌感染療程長、劑量較大、輸液相關的不良事件較多和嚴重的腎毒性，限制了其在臨床的大量使用。

3.1 從報告時間和用藥人群及國家分析

因FAERS中數據于2004年開始對公眾免費開放，故本研究選擇2004年后數據進行統計分析，結果發現AmB相關的死亡事件報告在2004年-2005年達到高值，提示AmB安全性事件的呈報早期在臨床使用中得到了高度重視。相關死亡事件報告中，男性多于女性，老年患者比例較高，其中直接死亡組33.91%，間接死亡組31.14%，年齡平均中位數為61 歲，考慮與老年患者基礎疾病較重、多病共患、住院時間較長、藥物使用劑量過大及多藥并用和自身機體免疫功能較差有關。藥品說明書提示，肝腎功能不全的患者使用AmB應采用低劑量，因其腎毒性呈劑量依賴性。臨床使用過程中，尤其對伴有腎功能不全的老年患者應密切監測用藥后腎功能各項指標，并根據腎功能及時調整用藥劑量。本研究相關死亡病例中3 例為經胎盤給藥，ROR和PRR法信號檢測未提示“胎兒死亡”及“新生兒死亡”，FDA將其劃分為B類，提示AmB孕婦用藥較安全。從報告國家來看，報告例數排前5名的依次是英國、美國、日本、德國和法國等發達國家，報告累計總量占85.42%，提示發達國家對藥品安全性的重視程度更大，同時也對其他國家的AmB使用提出警示，應加大AmB相關死亡事件重視程度。

3.2 藥物劑量分析

本研究中有75.11% 報告的藥品使用劑量在說明書推薦范圍內。但直接死亡組和間接死亡組中均存在AmB超劑量使用情況，其中55 例患者AmB日劑量超說明書規定最大使用日劑量，大部分患者為曲霉菌病、結合菌病、內臟利什曼病及隱球菌腦膜炎。

3.3 合并用藥和適應證分析

本研究發現，AmB相關死亡事件報告患者涉及多藥聯用、多病共患等情況，平均用藥2.13 種，平均患疾病2.54 種。合并用藥排前5名的依次是糖肽類抗菌藥、糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑、磺胺類抗菌藥、三唑類抗菌藥。AmB腎毒性大，應避免與糖肽類抗菌藥、鈣調神經磷酸酶抑制劑及磺胺類抗菌藥聯合使用。由于AmB與三唑類抗菌藥在體外具有拮抗作用，不推薦聯合使用。此外AmB說明書推薦，為了減少藥物不良反應可聯合使用糖皮質激素，但宜用最小劑量和最短療程，因其可加重AmB誘發的低鉀血癥，應密切監測患者的血鉀濃度和心臟功能。多病共患分析中發現大部分腫瘤、艾滋病及器官移植的患者合并其他基礎疾病較多，且部分患者存在合并使用，應避免聯用的藥物，這也是導致嚴重不良事件的原因之一，提示臨床應注意藥物間相互作用的識別和干預，并盡量不用于有肝腎基礎病及低鉀的患者，避免嚴重相互作用和急性肝腎損傷的發生。

藥品說明書所警示的藥物不良反應只針對藥品前期及Ⅳ期臨床實驗上市使用試驗階段的不良反應，并未更新上市使用多年后出現新的一些藥物不良事件，且前期臨床由于受試者篩選條件、人員及研究時間限制，并不能完整獲得藥品的所有安全性信息。目前我國藥物不良反應(ADR)的監測方法主要是基于傳統的醫務人員的自愿呈報系統，且大多只有懲罰措施，無獎勵措施，很大程度依賴于呈報人員的自覺性，導致報告量偏低，質量不理想，不能及時發現新的、嚴重的不良事件。而FAERS數據庫樣本來源多樣化且容量較大，涵蓋人群較多，同時對全球免費開放，自由呈報，能隨時追蹤及發現上市后的 ADR 信號檢測，從而可以部分彌補上述不足。本研究存在一定不足：首先部分數據項存在缺失，如藥物使用療程、藥品名稱未標化；其次，由于自發呈報系統的低報、漏報特點，可能存在信號低估可能，還需結合大量文獻分析或專家咨詢等方法評估和驗證AmB死亡事件相關性。