耐多藥肺結核治愈患者復發的影響因素分析

楊小鈺 邱磊 張順先 張少言 周偉 吳顯偉 吳定中 張惠勇 肖和平 鹿振輝

耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)是指肺結核患者感染的結核分枝桿菌，經體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥[1]。MDR-PTB治療完成率和治愈率低，治療周期長，治療成本高[2-3]。2020年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)全球結核病報告指出，耐多藥/利福平耐藥治愈率僅有57%，死亡率接近15%，且繼發損傷或合并疾病較多，包括失明、耳聾、骨髓抑制、肝腎功能衰竭，導致治療中斷或失敗[4]。MDR-TB的出現對全球結核病控制構成巨大威脅[5]。MDR-PTB復發情況及其危險因素國內目前尚未見到相關報道，了解MDR-PTB復發的危險因素將有助于評估治療方案，以及MDR-PTB預防和控制的長期有效性。筆者基于已有數據初步分析了我國MDR-PTB復發的情況及影響因素，以期盡早識別復發相關的危險因素，為加強MDR-PTB的防控提供參考依據。

資料和方法

1.研究對象：采用回顧性研究方法，搜集2013年1月至2017年12月期間，經長程(18～24個月)化療方案(6Am-Lfx-P-Z-Pto/18Lfx-P-Z-Pto；Am：阿米卡星，Lfx：左氧氟沙星，P：對氨基水楊酸鈉，Z：吡嗪酰胺，Pto：丙硫異煙胺)[6]治愈的600例MDR-PTB 患者作為研究對象，治愈后均隨訪3年。研究對象來自全國15個省份的18家醫院，包括同濟大學附屬上海市肺科醫院、首都醫科大學附屬北京胸科醫院、中國人民解放軍總醫院第八醫學中心、新疆維吾爾自治區胸科醫院、河北省胸科醫院、上海市公共衛生臨床中心、鎮江市第三人民醫院、東南大學醫學院附屬南京胸科醫院、沈陽市胸科醫院、上海市徐匯區中心醫院、武漢市結核病防治所、江西省胸科醫院、天津市海河醫院、新鄉醫學院第一附屬醫院、重慶市公共衛生醫療救治中心、深圳市第三人民醫院、長沙市中心醫院和自貢市中醫醫院。本研究已通過中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR1900027720)、上海中醫藥大學附屬龍華醫院倫理審查委員會(2019LCSY023)的批準。本研究中所有研究對象均知情且自愿參與，并簽訂知情同意書。

2.資料收集：收集研究對象治愈后隨訪3年的基本信息、臨床信息和實驗室檢測結果，包括性別、年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、慢性病病史、結核病病史(接受本長療程化療方案前)、治療用藥、痰涂片、痰培養、藥敏試驗、胸部CT掃描、生化指標等。

3.相關定義：(1)復發：曾接受過抗MDR-TB治療，且療程結束時被判定為“治愈”，但隨訪期間被再次診斷為結核病者(基于痰培養、痰涂片及藥敏試驗)[7]。(2)治愈：完成規定的療程，在治療的終末，連續2次涂片(培養)結果陰性，每次間隔30 d[8]。

4.質量控制：(1)研究人員：制定臨床研究方案，并組織18個中心的研究人員進行培訓，參加本研究的人員均為結核病?？漆t師并具備臨床研究經驗，通過定期的電話隨訪、現場隨訪等方式收集臨床數據。(2)數據管理：受試者數據采用紙質病例報告表的形式保存，由臨床醫師負責記錄，并定期錄入電子數據庫，由統計學專家和研究者共同負責數據管理。當出現疑似結核病癥狀/體征，經臨床判定為復發時，需檢測以下項目：痰培養、痰涂片、體外藥敏試驗、胸部CT掃描、血常規、血紅細胞沉降率、尿常規、肝腎功能等。痰培養及藥敏試驗：復發患者均采用BD 960快速液體分枝桿菌培養基及改良羅氏培養基，快速培養結果報陽需經痰涂片確認，羅氏培養基經2～8周出現菌落后涂片確認；培養陽性者進行菌種鑒定，鑒定為結核分枝桿菌復合群者進行藥敏試驗，檢測藥物種類至少包括異煙肼、利福平、左氧氟沙星和阿米卡星。

5.統計學處理：采用 SPSS 28.0 軟件進行數據分析，計量資料呈偏態分布，以“中位數(四分位數)[M(Q1，Q3)]”描述，組間差異的比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料以“百分率或構成比(%)”描述，組間差異的比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic 回歸分析MDR-PTB治愈者復發的影響因素，根據多因素logistic 回歸分析結果，繪制受試者工作特征曲線，計算曲線下面積，評估各指標預測價值。所有檢驗均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

結 果

1.基本情況：600例研究對象，治愈后隨訪3年，發現有40例復發，復發率為6.7%(40/600；95%CI： 4.9%～9.1%)。復發者與未復發者在性別分布、肺結核初次診斷到MDR-PTB初次診斷的時間間隔、MDR-PTB初次診斷到入組治療的時間間隔、肺結核初次診斷到MDR-PTB治療的時間間隔、血紅細胞沉降率、尿糖水平、合并糖尿病、空洞數量、結核病治療史、阿米卡星及環絲氨酸用藥等方面差異均有統計學意義(表1)。

2.治愈后MDR-PTB復發危險因素的單因素分析：納入年齡、性別、BMI、血液指標、結核病治療史、治療用藥情況等83個相關因素為自變量構建單因素logistic回歸方程。為了篩選更多有價值的變量納入多因素分析，設定P<0.20作為單因素分析篩選條件，共發現13個因素與MDR-PTB復發相關，見表2。

表1 耐多藥肺結核治愈后復發與未復發者的基線特征比較

續表1

3.治愈后MDR-PTB復發危險因素的多因素分析：將單因素分析中差異有統計學意義的17個相關因素作為自變量，進行多因素logistics回歸分析，檢驗各自變量與復發之間是否存在獨立的統計學聯系(變量賦值見表3)。結果顯示：血紅細胞沉降率升高、總膽紅素水平升高、尿蛋白水平升高、尿糖水平升高、使用環絲氨酸、肺結核初次診斷到MDR-PTB初次診斷時間≥1年、有空洞等是MDR-PTB復發的獨立危險因素。而使用阿米卡星和治療第6個月空洞閉合是MDR-PTB降低復發風險的保護因素(表4)。

表2 耐多藥肺結核患者復發影響因素的單因素分析 [例/名(構成比，%)]

續表2

4.治愈后MDR-PTB復發危險因素診斷價值：以logistic回歸分析構建的總體模型、肺結核初次診斷到MDR-PTB初次診斷時間、血紅細胞沉降率、總膽紅素水平、尿蛋白水平、尿糖水平、使用環絲氨酸、空洞、治療第6個月空洞閉合、使用阿米卡星及參考線為檢驗變量作受試者工作特征曲線分析，見圖1。計算總體模型、肺結核初次診斷到MDR-PTB初次診斷時間、血紅細胞沉降率、使用環絲氨酸、使用阿米卡星、空洞、總膽紅素水平、尿蛋白水平、尿糖水平、治療第6個月空洞閉合曲線下面積(AUC)分別為0.932、0.734、0.654、0.646、0.716、0.664、0.500、0.588、0.554、0.500。

表3 多因素logistic回歸分析變量賦值情況

表4 耐多藥肺結核患者治愈后復發影響因素的多因素logistic回歸分析

圖1 耐多藥肺結核治愈后復發危險因素的受試者工作特征曲線分析

討 論

治愈后出現復發是我國MDR-PTB控制的難點和重點問題[9]，再治療方案選擇有限，且對密切接觸者構成持續的威脅，危及社會公共衛生安全。世界范圍內報告的MDR-PTB復發率從隨訪2年后的0%到隨訪8年后的8.5%不等[10]。本次研究中，600名治愈者3年隨訪復發率為6.7%，高于中國臺灣地區(3.0%)[11]和韓國(4.4%)[12]的研究結果，可能和研究對象地區來源差異大、基本病情、納入和排除標準、區域經濟和治療水平、抗結核治療方案及患者治療依從性、治愈和復發定義等不同[13]及我國結核病負擔重有關。目前，我國MDR-PTB防控形勢嚴峻，識別MDR-PTB復發的危險因素對加強耐藥結核病防控有重要意義，有必要在我國特別是結核病高發地區進一步加強結核病患者停藥后的隨訪和主動篩查，有針對性地提出控制措施。

筆者研究顯示，血紅細胞沉降率、總膽紅素、尿蛋白、尿糖高于正常值，以及使用環絲氨酸、肺結核初次診斷到MDR-PTB初次診斷時間≥1年、有空洞是MDR-PTB復發的獨立危險因素，而使用阿米卡星及治療第6個月空洞閉合是降低復發風險的保護性因素，與Chen等[11]研究結果類似。肺結核初次診斷后距離MDR-PTB診斷耗時長可能與檢測技術不完善相關，存在誤診漏診，延誤治療時機，加重病情，導致復發風險增加，Sun等[14]和Fregona 等[15]研究發現，精準的新診斷技術、新藥和短程治療新方案在未來將成為降低MDR-PTB復發的主要治療手段。MDR-PTB病程長，滲出性、增殖性及纖維性病灶同時存在，合并結核空洞者洞壁周圍血管稀少、硬化，甚至閉合，抗結核藥物穿透空腔能力差導致療效降低，增加再次感染風險，應早期識別空洞，制定正確、有效的治療方案，治愈后增強患者的復查意識，降低復發率[16]。活動性肺結核患者的血紅細胞沉降率明顯加快，關注血紅細胞沉降率變化對于MDR-PTB復發預測判斷有臨床意義但不具有特異性[17]?？偰懠t素、尿糖及尿蛋白升高，肝腎功能受損[18]，會導致患者對后續抗結核化療方案的耐受性差，治療完成率降低，從而引起MDR-PTB復發。因此，應重視患者的血液生化指標，盡早識別并控制危險因素。對于抗結核藥物使用而言，阿米卡星敏感患者應用阿米卡星可明顯改善治療結局[19]，且阿米卡星長療程使用較短程的療效更優[20]。隨著新的強效抗菌藥物的出現和循證醫學證據的積累，WHO于2020年發布《整合版結核病指南模塊四：耐藥結核病治療》，首次推薦全口服短程方案，新一代氟喹諾酮類藥物、貝達喹啉、利奈唑胺等逐步成為提高MDR-PTB治療成功率的關鍵藥物，而傳統二線注射類抗結核藥物臨床地位逐步弱化；但在我國口服藥物完全取代注射劑的條件尚不成熟，在一段時間內將會出現含注射劑方案和口服藥物方案并行的情況，因此，合理使用阿米卡星對降低MDR-PTB復發率在一段時間和部分地區仍然具有臨床指導意義[21]。指南中也提出環絲氨酸是MDR-PTB治療核心藥物(B組)。長期使用環絲氨酸，患者可能出現精神系統不良反應，服藥依從性降低，更容易復發，不利于全程規范DOT管理，如何在臨床獲益和藥物不良反應之間取得平衡，以及時調整藥物劑量和療程及整體方案，對提高MDR-PTB 治愈率、降低復發率有重要意義。

本研究存在以下局限性：首先，雖然研究通過培養和藥敏試驗證實了MDR-PTB的復發，但并沒有對所有復發者的配對菌株進行基因分型，無法判定復發是由原始感染菌株引起，還是由新菌株的外源性再感染導致。其次，本研究納入的研究對象(2013—2017年)均接受長程化療方案(18～24個月)，對于新的抗結核藥物(如利奈唑胺和貝達喹啉)與MDR-PTB復發的相關性有待進一步研究。最后，納入研究對象存在一定的選擇偏倚，如研究人群中合并糖尿病患者及使用環絲氨酸患者群體樣本量較小。因此，仍需大規模前瞻性研究來驗證。

綜上所述，本研究探討了與MDR-PTB復發密切相關的危險因素，有助于早期預測MDR-PTB復發及啟發進一步改善診治策略。第一，不斷提高MDR-PTB診斷檢測能力、縮短肺結核初次診斷至MDR-PTB初次診斷時間。一方面，研發結核分枝桿菌培養和藥敏試驗新技術，降低技術推廣門檻和衛生經濟學負擔，使MDR-PTB檢測方法盡可能覆蓋更大范圍的不同級別醫療機構；另一方面，不僅是結核病?？漆t師，其他相關專科(呼吸科、感染科等)醫師也必須重視MDR-PTB早期檢測，盡早識別MDR-PTB并啟動臨床治療，以減少MDR-PTB復發風險。第二，重視肺部空洞病變對MDR-PTB治愈后復發的預測作用，及時評估空洞范圍及閉合情況對于預測復發有重要意義。第三，重視生化指標(血紅細胞沉降率、總膽紅素、尿蛋白、尿糖)對MDR-PTB復發的預測意義，加強對MDR-PTB患者停藥后的隨訪和主動篩查教育。第四，臨床醫師應當在循證證據基礎上制定“個體化”MDR-PTB化療方案，謹慎權衡藥物利弊。未來需要繼續開展MDR-PTB治愈后中長期結局的隊列研究，進一步揭示MDR-PTB復發的發生率及其臨床危險因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻楊小鈺：分析/解釋數據、起草文章、統計分析；邱磊、張順先、張少言、周偉、吳顯偉：對文章的知識性內容作批評性審閱、統計分析；吳定中、張惠勇、肖和平：支持性貢獻；鹿振輝：對文章的知識性內容作批評性審閱、獲取研究經費、行政/技術/材料支持、指導、支持性貢獻