從血清瘦素與BDNF 水平探討經顱磁刺激治療卒中后抑郁的機理

康杜新，曹紅桂，曾年菊，張依蕾，楊華中

湘雅博愛康復醫院神經康復科，湖南長沙 410151

腦卒中是臨床常見的腦血管疾病，急性期治療后可存在較多后遺癥，其中卒中后抑郁是最為常見的一種，臨床具有較高患病率，不僅可影響患者神經功能恢復和康復進展，還可增加患者病死率，嚴重危害患者生命安全[1-2]。臨床發病機制尚未明確，主要認為與神經營養、神經內分泌、社會心理學等因素有關，既往臨床多采用改善微循環、神經營養等方法治療，但部分療效不盡如人意[3-4]。低頻重復經顱磁刺激是一種神經生理技術，主要利用磁刺激時產生的瞬變磁場作用于腦組織，在腦組織內誘發感應電流刺激大腦皮質神經元，從而抑制或興奮神經元活動，進而達到治療目的，且臨床具有操作簡便、經濟安全、無創、可逆性地影響腦功能等優點，近年來廣泛應用于神經精神疾病治療中[5]。鑒于此，本研究選取2020 年1—12 月湘雅博愛康復醫院收治的60 例腦卒中后抑郁患者，探討經顱磁刺激治療卒中后抑郁對血清瘦素與BDNF 水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的60 例腦卒中后抑郁患者，依據隨機數字法分為兩組，每組30 例。觀察組中男16例，女14 例；年齡55～74 歲，平均（63.26±4.11）歲；平均梗死體積（8.11±5.24）mm3。對照組中男18 例，女12 例；年齡 54～76 歲，平均（64.16±4.20）歲；平均梗死體積（8.20±5.26）mm3。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

60 例腦卒中后抑郁患者與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中腦卒中診斷標準相符，且經頭顱CT 確診；且與《中國精神障礙分類與診斷標準第三版》[7]中抑郁障礙診斷標準相符。

1.3 納入與排除標準

納入標準：符合上述診斷標準；家屬知情研究內容，簽署同意書；認知功能尚可，可配合治療；發病前無抑郁癥狀。

排除標準：預計生存期＜1 個月；合并全身免疫性疾病、活動性感染、重要臟器器質性損傷；合并血液系統疾病；入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Neurological Impairment Score,NIHSS）評分≥20 分。

1.4 方法

對照組采用常規治療，包括腦細胞營養、改善微循環、控制血糖、血脂、血壓等，予以文拉法辛緩釋片（國藥準字H20070269）口服治療，起始劑量為75 mg/d，兩周內逐漸將劑量加至150～300 mg/d，連續治療4 周。在此基礎上，觀察組采用低頻重復經顱磁刺激治療：采用CCY-Ⅱ型磁場刺激儀（武漢依瑞德公司生產）進行治療，患者呈半臥位，磁刺激線圈對準左前額葉，刺激強度為0.72 T，脈沖時限為100 μs，頻率為 0.5 Hz，以 30 s 刺激作為 1 個序列，每日完成 1 個序列的刺激，5 d 為 1 個療程，休息 2 d 后開始下個療程，連續治療4 個療程。

1.5 觀察指標

①抑郁評分：于治療前、末次治療結束后，使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton's Depression Scale，HAMD）[8]評估兩組抑郁狀況，分值越高提示抑郁癥狀越嚴重。于治療前、末次治療結束后，采取兩組清晨空腹肘靜脈血5 mL，以3 500 r/min 離心10 min后取上層血清，置于-20℃冰箱內保存備測。②血清瘦素及腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平：采用酶聯免疫法測定血清瘦素、BDNF 水平。③氨基酸類神經遞質：采用高效液相色譜法測定γ－氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）、甘氨酸（glycocoll，Gly）、天冬氨酸（aspartic acid，Asp）、谷氨酸（glutamate，Glu）水平。④單胺類神經遞質：采用高效液相色譜法測定多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）水平。

1.6 統計方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料用（）表示，采用t檢驗；計數資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后HAMD 評分、血清瘦素及BDNF 水平對比

兩組治療前HAMD 評分、血清瘦素、BDNF 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后HAMD 評分、血清瘦素水平較對照組低，BDNF 水平較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD 評分、血清瘦素及BDNF 水平對比()

表1 兩組患者治療前后HAMD 評分、血清瘦素及BDNF 水平對比()

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t 值P 值治療后（30.17±4.05）*（42.19±3.84）*11.796＜0.001 HAMD 評分（分）治療前20.10±3.26 19.85±3.41 0.290 0.773治療后（13.26±2.47）*（7.28±2.11）*10.083＜0.001血清瘦素（μg/L）治療前30.26±7.11 31.17±6.95 0.501 0.618治療后（14.86±5.02）*（8.11±4.26）*5.615＜0.001 BDNF(ng/mL）治療前21.39±3.64 22.20±3.58 0.869 0.388

2.2 兩組患者治療前后氨基酸類神經遞質對比

兩組治療前 GABA、Gly、Asp、Glu 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后GABA、Gly 水平較對照組高，Asp、Glu 水平較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后氨基酸類神經遞質對比[()，mmol/L]

表2 兩組患者治療前后氨基酸類神經遞質對比[()，mmol/L]

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t 值P 值Gly Asp Glu治療后（17.69±2.34）*（12.57±2.66）*7.916＜0.001 GABA治療前3.12±0.48 3.16±0.47 0.326 0.746治療后（4.20±0.42）*（5.63±0.45）*12.724＜0.001治療前1.85±0.23 1.83±0.25 0.323 0.748治療后（2.36±0.33）*（2.78±0.41）*4.371＜0.001治療前2.96±0.52 2.94±0.50 0.152 0.880治療后（2.36±0.32）*（1.50±0.21）*12.307＜0.001治療前23.16±3.25 22.98±3.22 0.216 0.830

2.3 兩組患者治療前后單胺類神經遞質對比

兩組治療前DA、5-HT、NE 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后DA、5-HT、NE 水平較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后單胺類神經遞質對比()

表3 兩組患者治療前后單胺類神經遞質對比()

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t 值P 值治療后（49.58±5.22）*（62.07±5.30）*9.196＜0.001 DA（μg/L）治療前120.69±13.62 121.14±12.85 0.132 0.896治療后（159.63±18.47）*（191.35±18.36）*6.671＜0.001 5-HT（μg/L）治療前220.16±23.08 219.53±23.32 0.105 0.917治療后（270.35±29.63）*（330.17±28.54）*7.964＜0.001 NE（ng/L）治療前30.26±4.15 29.85±4.22 0.379 0.706

3 討論

卒中后抑郁是腦卒中后患者常見的一種并發癥，主要以思維遲緩、興趣減退、情感低落及睡眠障礙等為主要表現的情感障礙，不僅影響患者神經功能恢復，還可增加病死率，危害患者身體健康。目前臨床發病機制尚未完全闡明，主要認為與神經營養因子、5-HT 系統及下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA 軸）活性等方面改變具有密切聯系[9]。

抗抑郁藥物及神經營養藥物是既往臨床常用治療方式，但部分療效不盡如人意，不利于患者預后。本研究將低頻重復經顱磁刺激治療應用于腦卒中后抑郁患者中，結果顯示，治療后，較對照組HAMD 評分（13.26±2.47）分比觀察組 HAMD 評分（7.28±2.11）分高（P＜0.05），由此可見，經顱磁刺激可改善卒中后抑郁患者抑郁狀態。分析原因在于，低頻重復經顱磁刺激是一種無創的電生理技術，其作用原理是利用時變磁場使大腦皮層產生感應電流，興奮腦組織，促進目的性運動反射弧及感覺運動突觸功能，從而改善神經組織電活動和腦代謝，改善患者抑郁狀態[10-11]。

腦卒中后機體處于應激狀態，HPA 軸活動性增強，可引起糖皮質激素大量分泌，促進血清瘦素的合成及釋放。瘦素屬于一種蛋白類激素，具有調節體內能量代謝平衡、調節情緒等作用。而卒中后血清瘦素高表達，游離型或血結合型瘦素通過血腦屏障，與下丘腦特異性受體進行結合，經JAK-STAT 信號轉導途徑，引起患者情緒變化[12]。臨床研究證實，腦內神經營養缺乏是造成神經功能受損的關鍵因素，也是造成卒中后抑郁主要原因，BDNF 是一種神經營養因子，調節腦內尤其是邊緣系統的突觸可塑性和神經形態性變化，其水平下調可引起神經元適應性、功能及形態的變化，是引發卒中后抑郁的重要因素[13]；且瘦素也具有神經營養因子功能，在對神經元代謝調節和功能方面與BDNF 存在一致性，兩者可相互協調發揮抗抑郁效應[14]。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清瘦素水平為（8.11±4.26）μg/L，低于對照組（14.86±5.02）μg/L，觀察組BDNF 水 平 為（42.19±3.84）ng/mL，高 于 對 照 組（30.17±4.05）ng/mL，由此可見，經顱磁刺激治療可降低卒中后抑郁患者血清瘦素水平，提高患者BDNF 水平。朱寧等[15]將重復經顱刺激治療應用于卒中后抑郁癥患者中，結果發現觀察組治療后BDNF 水平為（12.34±1.27）μg/L，高于對照組（9.64±1.05）μg/L，說明重復經顱刺激治療可提高卒中后抑郁癥患者BDNF 水平，與本研究結果一致。這是因為經顱磁刺激治療可刺激患者下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，增加BDNF 分泌量，促進神經元損傷修復，進而改善患者抑郁狀態。

目前誘發卒中后抑郁的神經生化主要集中在單胺類神經遞質和氨基酸類神經遞質假說中，腦卒中病灶可直接損傷神經元細胞，從而降低5-HT、NE、DA 等遞質水平，進而導致患者出現抑郁負面情緒；此外，研究發現興奮性/抑制性氨基酸的表達失衡，表現為GABA、Gly 抑制性氨基酸水平降低，Asp、Glu 興奮性氨基酸水平增加，可直接抑制質膜上K+、Na+酶活性，從而增加細胞外K+濃度，致使神經元去極化，產生興奮性毒性損害腦組織，進而誘發抑郁[16]。本研究結果顯示，治療后，較對照組相比，觀察組 DA、5-HT、NE、GABA、Gly 水平較高，Asp、Glu 水平較低（P＜0.05），由此可見，經顱磁刺激可改善卒中后抑郁患者單胺類神經遞質及氨基酸類神經遞質含量，有利于改善患者腦組織功能。

綜上所述，腦卒中后抑郁患者采用經顱磁刺激治療可刺激單胺類神經遞質分泌，改善氨基酸類神經遞質水平，調節血清瘦素及BDNF 水平，改善患者抑郁情緒。