中藥注射液輔助治療小兒病毒性心肌炎療效的系統評價和Meta分析*

金信垚 吳源鴻 謝明斌 劉 強

（1.浙江省杭州市紅十字會醫院，浙江 杭州 310000；2.浙江中醫藥大學附屬第一醫院，浙江 杭州 310053）

病毒性心肌炎是指因病毒感染引起的彌漫性或局灶性心肌炎性細胞浸潤致使心肌組織纖維壞死或退行性變，最終導致不同程度的心臟和人體其他系統損害的疾病。臨床多見于青少年，其病情輕重不一，重者可發生心力衰竭、心源性休克或猝死。近年來由于病毒感染性疾病（如H1N1流感等）的不斷流行，本病的發病率也呈明顯上升的趨勢，據國內外資料統計，病毒性心肌炎發病率已上升至心血管病中第4位，已成為加重社會負擔，危害廣大人民健康的常見疾病。

目前病毒性心肌炎的治療并不令人滿意［1］。對于病毒性心肌炎，單純西藥治療尚缺乏理想的藥物和治療方法。因此從中醫學的角度對病毒性心肌炎進行深入探討，具有較高的臨床指導意義［2］。中藥復方可通過臨證加減調節人體陰陽氣血，使患者陰陽平衡，心神得養，百脈得暢，在我國廣泛應用于病毒性心肌炎的治療［3］。傳統中藥的規范化及現代化是目前我國中醫藥研究的重要方向，開發和研究高效、毒副反應小的中藥制劑已成為發展趨勢。中藥注射劑是我國中藥現代化的新劑型，為傳統單味或多味中藥經提取而成的現代制劑，能更迅速地發揮中藥的作用，而且療效可靠，對早期病毒性心肌炎的治療具有重要意義［4］。故本研究旨在對中藥注射液輔助治療與單純西醫治療小兒病毒性心肌炎的隨機對照試驗進行系統評價及薈萃分析，意在為小兒病毒性心肌炎的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）；研究對象為病毒性心肌炎患兒；干預措施為試驗組采用中藥注射液治療聯合常規西醫治療，對照組為常規西醫治療；結局指標為臨床療效總有效率，心電圖改善總有效率，心肌酶水平［肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白（cTnI）、乳酸脫氫酶（LDH）］，炎癥因子水平［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-17（IL-17）］等數據治療前后的變化。排除標準：綜述類文章、動物實驗研究、系統評價及Meta分析等；回顧性分析、會議摘要、案例報告、專家經驗總結等；重復發表的研究；試驗組采用中藥復方、針灸或其他非中藥注射液的中醫治療手段；數據不全或數據無法提取的。

1.2 檢索方法

計算機檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang Data）、The Cochrane Library、Web of Science和PubMed數據庫，檢索時限均從2007年1月至2020年12月發表的關于中藥注射液輔助治療與單純西醫治療小兒病毒性心肌炎的RCT。檢索方式采用主題詞和自由詞相結合。中文檢索詞包括：病毒性心肌炎、中醫、中西醫、中藥注射液；英文檢索詞包括：Viral myocarditis，traditional Chinese medicine，traditional Chinese and Western medicine，traditional Chinese medicine injection。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 篩選與資料提取

研究的標題和摘要由2位審查員（金信垚、吳源鴻）獨立進行篩選，如遇分歧，則加入第3位評審員（謝明斌）協助判斷。通過標題和摘要篩選符合條件的所有研究均由2名獨立審查員（金信垚、吳源鴻）使用相同的標準進行全文審查。第3位評審員（謝明斌）討論或參與解決不一致的風險及質量評價。提取資料并進行交叉核對。資料提取內容主要包括：1）研究特征（研究題目、出版年份、第一作者、發表期刊）；2）研究對象的基線特征（各組的樣本數、患者的性別比率、年齡）；3）干預措施及隨訪時間；4）結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的質量評價

由2名研究者按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險［5］。

1.5 統計學處理

將所有RCT中的結局指標進行整理匯總后采用RevMan5.3軟件實施數據合并操作并進行Meta分析。對于所有二分類變量的計數資料，采用相對風險度（RR）作為其統一合并的效應指標；對于單位相同的連續型變量資料采用加權平均數（WMD）為效應指標；對于單位不相同的連續型變量資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標。可信區間CI以95%計算。對于異質性檢驗結果中I2＜50%且P＞0.1時對各組數據采用固定效應模型進行合并分析；反之I2≥50%且P＜0.1時對各組數據采用隨機效應模型進行合并分析［6-8］。若研究具有明顯的臨床異質性，如試驗對象、干預措施、隨訪時間具有明顯差異的RCT，根據其差異分組后采用亞組分析或敏感性分析等方進行處理，或只行描述性分析。見圖2。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果

初檢出相關文獻1 964篇，經逐步篩選剔除后，最終納入16個RCT［9-24］包括1 472名患者。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻檢索流程

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入RCT的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效總有效率 共納入16個研究［9-24］，其中中藥注射液輔助治療745例，單純西醫治療727例。Meta分析結果顯示，固定效應模型兩組差異具有統計學意義［OR=4.12，95%CI（2.91，5.83），P＜0.00001］，中藥注射液聯合輔助治療相比單純常規治療在提高病毒性心肌炎患兒的臨床療效總有效率方面具有優勢。見圖3。

圖3 中藥注射液輔助治療與單純西醫治療臨床總有效率Meta分析

臨床療效總有效率亞組分析：共納入16個研究項目，固定效應模型Meta分析結果顯示，清透外邪法中藥注射液輔助治療臨床療效總有效率優于對照組［OR=3.78，95%CI（1.56，9.18），P=0.003＜0.01］；益氣養陰法中藥注射液輔助治療臨床療效總有效率優于對照組［OR=4.02，95%CI（2.63，6.15），P＜0.00001］；回陽救逆法中藥注射液聯合輔助治療臨床療效總有效率優于對照組［OR=4.81，95%CI（2.12，10.89），P=0.0002＜0.01］。各亞組間臨床療效總有效率差異無統計學意義［P=0.91＞0.01］。故認為中藥注射液輔助治療在臨床上采用清透外邪法、益氣養陰法和回陽救逆法在臨床療效上均優于單純西醫治療，但3種治療的臨床療效在統計學上無明顯差別。見圖4。

圖4 中藥注射液輔助治療與單純西醫治療臨床總有效率亞組Meta分析

2.3.2 心電圖改善總有效率 共納入4個研究［12-14，18］，其中中藥注射液聯合治療組176例，單純西醫治療組168例。Meta分析結果顯示，固定效應模型兩組差異具有統計學意義［OR=3.66，95%CI（2.05，6.56），P＜0.0001］，提示中藥注射液輔助治療在提高病毒性心肌炎患兒的心電圖改善總有效率方面優于單純西醫治療組。見圖5。

圖5 中藥注射液輔助治療與單純西醫治療心電圖改善總有效率比較的Meta分析

2.3.3 心肌損傷標志物水平 cTnI是心肌損傷標志物的一種，為心肌特有的一種蛋白，在心肌損傷后3～12 h數值開始升高，12～24 h數值達峰值，有高特異性及高敏感性，窗口期長，在臨床常用于心肌損傷的評估［25］。結果顯示，中藥注射液輔助聯合治療在降低肌鈣蛋白cTnI水平方面優于單純西醫治療［WMD=-0.1，95%CI（-0.14，-0.07），P＜0.00001］。

炎性細胞的浸潤是病毒性心肌炎的組織學特征之一，可使心肌細胞壞死及凋亡，細胞溶解，間質水腫，細胞膜損傷、通透性改變，釋放多種蛋白及酶入血，相關蛋白及酶主要包括：LDH、CK、CK-MB，相關指標的變化有助于反應心臟的功能變化，可準確、有效測定及評估心肌功能、心肌損傷水平變化［26］。結果顯示：中藥注射液輔助治療在降低CK水平方面優于單純西醫治療［WMD=-90.78，95%CI（-120.26，-61.29），P＜0.00001］；中藥注射液輔助治療在降低CK-MB水平方面優于單純西醫治療［WMD=-10.59，95%CI（-14.41，-6.76），P＜0.00001］；中藥注射液輔助治療在降低LDH水平方面優于單純西醫治療［WMD=-24.94，95%CI（-33.12，-16.77），P＜0.00001］。

表3 中藥注射液輔助治療與單純西醫治療其他指標的Meta分析結果

2.3.4 炎癥因子水平 病毒性心肌炎在發病過程中，炎癥因子導致的機體免疫激活，各炎癥因子之間的相互介導、級聯的疊加反應相互形成網格，所導致的炎癥因子風暴對心肌細胞造成的損傷，主要包括了TNF-α、IL-17等炎癥介質［27-28］。中藥注射液輔助聯合治療在降低腫瘤壞死因子TNF-α［WMD=-8.22，95%CI（-11.62，-4.82），P＜0.00001］、IL-17［WMD=-15.22，95%CI（-23.59，-6.86），P=0.0004＜0.001］方面均優于單純西醫治療組。

3 討 論

現代醫學對病毒心肌炎認識越來越深刻，其發病機制主要為病毒侵入心肌細胞，引起的心肌損傷以及免疫介導的心肌損害，并將其分為3個連續進展階段，分別為病毒復制期、免疫反應期、擴張型心肌病與慢性心肌病期［2］；但對于急性心肌炎治療尚無明確行之有效的治療方案。一般包括常規治療如營養心肌治療、抗病毒治療、免疫調節治療、抗心律失常治療等。本研究采用Meta分析方法，納入16個中醫治療小兒病毒性心肌炎RCT進行系統評價發現：1）中西聯合治療的臨床療效總有效率、心電圖改善總有效率、心肌損傷標志物水平及炎癥因子水平指標影響均優于單純西醫治療組，提示中藥注射液輔助治療對于小兒病毒性心肌炎的療效更佳。2）清透外邪法、益氣養陰法和回陽救逆法中藥注射液輔助治療三者在臨床療效總有效率方面均優于單純西醫治療，但3種治療方法在提高病毒性心肌炎患兒的臨床療效總有效率方面無明顯差異。本研究證明中藥注射液輔助治療通過調整機體的陰陽平衡狀態，扶正祛邪，對輔助治療小兒病毒心肌炎具有一定的效果，具有一定的臨床參考價值。但中藥注射液辨證施治對于不同證型患兒的治療效果及中藥發揮增效減毒的機制尚需進一步深入研究。

本研究還是存在相對的局限性：1）本研究雖然納入了16個RCT研究，樣本量適中，但是因為大多數研究未提及樣本量的計算、隨機分組方式，未采用盲法及方案隱藏，均導致研究風險偏倚的增加，從而影響了最終結果的可靠性；2）由于中醫辨證分型及用藥的主觀因素影響較大，各研究也未具體納入患兒的四診及辨證，在進行治法的亞組分析中，可能對結果的準確性和實用性帶來一定的影響；3）由于各研究中各家臨床醫療機構的水平參差不齊，采集的數據及指標有較大的差別，但受限于研究的數量，無法進行亞組的分析，使得結果具有一定的臨床異質性。

綜上所述，現有證據表明，中藥注射液輔助聯合治療優于單純應用西醫治療。但受研究數量及質量的限制，仍需開展更多的大樣本、多中心、高質量的研究，使中西醫聯合治療的方案獲得更多科學可靠的證據，為中西醫結合治療病毒性心肌炎的臨床研究起到進一步的指導推動作用。