支氣管哮喘發作期患者中醫證候與呼出氣一氧化氮及肺功能因素相關性研究*

張慧婷 劉 楓 王一鳴 劉 偉，2△

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250）

哮喘由多種炎癥細胞、炎癥介質及細胞因子共同參與其發病過程［1-3］。其核心病機是氣道炎癥性疾病，多由致敏原侵入氣道，觸發由炎性細胞介導的一系列連鎖生物學效應，破壞原有的氣道及上皮，使得黏膜水腫、黏膜下炎癥細胞浸潤、氣道重構［4］。而反復的炎癥刺激導致了氣道高反應性，當接觸致敏原時出現氣道狹窄，從而引發哮喘、氣急、胸悶等哮喘發作癥狀。中醫學稱哮喘為哮病，《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治》提到的“咳而上氣，喉中如水雞聲”則記述了哮喘患者發作時的癥狀，與上述西醫定義相符。病機上則認為哮病多有“夙根”，即痰飲伏肺為病理基礎，在各種誘因與外邪侵襲、飲食不當、情志刺激等作用下，引動伏邪，以致痰阻氣道，肺氣升降失常［5］。與西醫定義的哮喘的致病因素與發病機制相符合，同時也表現了哮喘反復發作的特點。臨床研究表明，呼出氣一氧化氮（FeNO）值與哮喘患者氣道炎癥［6］、氣道高反應性［7］之間呈現相關性，而研究中醫證型與FeNO值及相關因素間關聯性較少。故本研究納入急性發作期的住院哮喘患者，以問卷調查的形式，觀察中醫證型與Fe-NO值及各變量之間的相關性，從而為中西醫結合防治哮喘提供臨床數據支持。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：年齡≥18歲；符合《支氣管哮喘防治指南》［1］定義的支氣管哮喘急性發作期患者；符合《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］定義的中醫哮病急性期診斷的患者；能耐受肺功能檢查及呼出氣一氧化氮檢查；神志清楚，能與醫師交流，回答醫師問題。排除標準：年齡＜18歲；無法提供完整研究資料的病例；處于哮喘重度急性發作期，入住ICU和/或進行呼吸機治療的患者；患有惡性腫瘤患者；伴有重大慢性全身性疾病的患者。

1.2 臨床資料 選取2018年7月至2021年1月期間于天津中醫藥大學第二附屬醫院呼吸科住院的支氣管哮喘急性發作期患者101例，其中男性55例，平均年齡（64.60±11.10）歲；女性46例，平均年齡（66.20±11.60）歲。總體年齡（65.30±11.30）歲。經正態性檢驗可得（P＞0.05），認為患者入院年齡符合正態分布。

1.3 觀察方法 1）中醫證型的診斷。按照研究內容制定臨床資料調查表并在患者入院時及時讓患者填寫，若患者填寫困難，則由醫師問、患者答的形式完成調查表，同時醫師根據患者入院時證候，診斷其中醫證型為冷哮、熱哮、風哮、虛哮之一。2）FENO及肺功能檢測。患者入院時即進行FeNO及肺功能檢測，由專業醫師嚴格按照操作標準，指導患者完成FeNO及肺功能檢測并出具報告。肺功能檢測所使用機器為德國耶格肺功能儀（型號：Master Screen IOS+PFT+DIF），采用瑞典Aerocrine AB公司生產的NIOX尼爾斯呼出一氧化氮測定系統檢測：（1）囑受試者平靜呼吸3～5個周期，之后盡量呼氣，達到殘氣位；（2）用嘴含緊專用濾器，深吸氣至肺總量位；（3）勻速呼氣10 s，保持速度50 mL/s。若測試不成功，則重復上述步驟。

1.4 觀察指標 記錄患者性別、入院年齡、體質指數BMI（BMI）、吸煙史、過敏史、既往激素治療史、FeNO值、FEV1/Pred%、FEV1/FVC%，進行logistic回歸分析，觀察中醫證型與FeNO值及各變量之間的相關性。

1.5 統計學處理 使用SPSS 21.0軟件建立數據庫，并進行統計分析。對入院年齡、性別、病程、中醫證候、相關危險因素、肺功能指標進行頻數統計，計量資料以（）表示。若計量資料符合正態分布，多組間差異采用單因素方差分析；若計量資料不符合正態分布，多組間比較采用非參數檢驗（Kruskal-Wallis H檢驗）。計數資料以構成比表示，組間比較采用計數資料的χ2檢驗進行比較。采用多元線性回歸以研究中醫證型與FeNO值及各變量之間的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 哮喘患者基本病歷資料比較 本研究101例納入患者中，男性哮喘患者多于女性，56～65歲、66～75歲年齡組患者人數相等且所占比例最高；病程≤10年者占總例數比例最高；BMI均值為（24.90±5.00）kg/m2，其中BMI正常的患者所占比例最高為36.63%，其次為超重患者占比35.64%；FeNO均值為（48.86±35.30）ppb；FEV1/Pred%分級重度患者所占比例最高（22.77%）；FEV1/FVC%均值為（63.52±12.97）；外周血嗜酸性粒細胞計數中位數為0.09×109/L。熱哮證型58例，占比最大（57.43%），見表1。

表1 哮喘患者基本病歷資料比較

2.2 哮喘患者中醫證候與各變量間相關性研究 見表2～表4。以Log（中醫證型）為因變量，性別、入院年齡、BMI、吸煙史、過敏史、既往激素治療史、FeNO、FEV1/Pred%、FEV1/FVC%，進行logistic回歸分析，將兩兩證型組間與各變量間進行相關性回歸分析，結果顯示以熱哮證為參考時，分別與冷哮證、風哮證、虛哮證組間與各變量間具有相關性，結果具有統計學意義。其余兩兩證型組間與各變量間無相關性，具體結果如下：1）既往過敏史對引起冷哮或熱哮具有統計學意義（P=0.018＜0.05），冷哮的患者存在既往過敏史的可能性是熱哮患者的8.634倍（B=2.156，OR=8.634）。2）既往激素治療史對引起風哮或熱哮具有統計學意義（P=0.043＜0.05），風哮的患者存在既往激素治療史的可能性是熱哮患者的4.190倍（B=1.433，OR=4.190）。3）入院年齡對引起虛哮或熱哮具有統計學意義（P=0.016＜0.05），虛哮的患者入院年齡是熱哮患者的1.077倍（B=0.074，OR=1.077）。

表2 熱哮證、冷哮證間與各變量相關性回歸分析結果

表3 熱哮證、風哮證間與各變量相關性回歸分析結果

表4 熱哮證、虛哮證間與各變量相關性回歸分析結果

3 討論

中醫學將哮喘稱為“哮病”，其特點是患者發作時喉中可聞及“水雞聲”。結合現代醫學的研究，此現象為哮喘發作時有明顯的氣道痙攣，氣流經過狹窄氣道產生的聲音，同時患者出現明顯的呼氣相困難及窒息感。古人對哮喘治療從痰論治，外因邪氣引發宿痰，而宿痰是由于肺脾功能失調，津液輸布障礙，水濕內生而成，盤踞于肺，待外邪引動于內，則宿痰上涌，阻塞氣機，使肺氣升降失常［9］，即所謂“脾為生痰之原，肺為貯痰之器”。而不同的邪實性質、人體正氣充足與否，導致了哮病存在不同的演變趨勢，也就形成了哮病的幾大證型。本研究以中醫證型入手，觀察各中醫證型與各臨床變量間是否存在相關性，結合中醫理論與西醫對哮喘的認識，從而更好地認識不同證型間存在的臨床差異。

2020年一項Meta分析［10］納入了67個橫斷面研究，共計1 381 673例研究對象，系統評價了中國大陸成人哮喘患病率。結果顯示中國男性哮喘患病率大于女性（1.87%/1.76%）。分析原因可能為男性相較于女性吸煙率更高，由于工作應酬、社會壓力大等原因，男性BMI指數也相對高。吸煙是哮喘發病的危險因素之一［11］，吸煙會對氣道壁形成刺激，形成氣道高反應性，同時吸煙患者導致的氣道炎癥通常對類固醇不敏感，吸煙患者的哮喘表型常屬非嗜酸性粒細胞浸潤型哮喘，其FeNO值通常不高。肥胖也是哮喘的主要危險因素之一［12］，GINA指南［13］中還特別指出肥胖型哮喘這一概念，肥胖對呼吸系統的影響主要是結構壓迫和內分泌影響兩方面，過多的脂肪會壓迫肺組織，導致患者功能殘氣量和潮氣量減少，明顯減少患者肺功能儲備。另外肥胖導致機體處于一種促炎狀態，這種內環境增加了哮喘氣道慢性炎癥反復發生的可能性。另一項江蘇地區納入2 237人的調查顯示［14］，年齡與哮喘患病率呈正相關，男性患病率略高于女性，存在家族遺傳史、職業暴露史、呼吸道過敏史、吸煙史（包括主動和被動）的人群哮喘患病率更高，差異有統計學意義。綜合以上兩個研究及本研究結果來看，男性患者哮喘患病率高于女性，年齡越大，哮喘患病率越大，而吸煙、肥胖、過敏史、家族史、職業暴露史等是哮喘的相關危險因素。哮病作為一種慢性疾病，患者病久體虛，正氣不足，抵邪無力，肺氣虛則無力宣發肅降，脾氣虛則運化無能，水濕積聚，腎氣虛則攝納失常，無以平喘降氣。而老年人由于患病日久，邪正斗爭日久，疾病發展到后期，多屬于陰陽俱損的虛哮，故虛哮患者年齡普遍高于其他證型。

江蘇省一項納入109例哮喘急性期患者的臨床研究顯示［15］，中醫證型以熱哮41例占比最高，約37%。王強等［16］研究發現天津市哮喘發作期患者中醫證型以熱哮證為多見。以上兩個研究結論均與本研究熱哮占比最高的結論相同，一定程度上可以說明熱哮是一種較為常見的中醫證型。可能由于人們多食肥甘厚味，吸煙飲酒，勞倦過度，從而導致濕熱之邪內生為宿痰。當外邪侵襲人體，素體陽盛，痰從熱發，痰熱為患，則發為熱哮。證候以喉中痰鳴如吼，氣粗息涌，痰色黃，質黏濁稠厚，咯吐不利，面赤身熱，口渴喜飲，舌質紅，苔黃膩等為特點。本研究納入患者熱哮患者占比最多，原因可能是入院患者常合并有呼吸道感染，導致原有哮喘病情加重，同時伴有發熱、黃痰等熱象。

早期研究哮喘只籠統分為冷哮證和熱哮證，冷哮者通常感寒而發，證見頭痛身熱，惡寒無汗，喘咳稀痰，喉中作水雞聲，胸膈痞滿，外感寒邪包裹宿痰，引動氣機逆亂。而后期冷哮證又分為風痰哮證和冷哮證［17］。風邪善行數變，具有走竄、易襲陽位的特點。而風邪引發的哮病發作，患者常有咽癢、鼻癢、流涕等與過敏反應類似的癥狀，而現代研究也表明過敏性哮喘是最常見的哮喘表型，通常對糖皮質激素敏感［18］。一項臨床研究顯示［19］，風痰哮證，亦稱風哮證，其FeNO水平高于該研究中其他中醫分型，發作前常作鼻塞、噴嚏、咳嗽等癥狀，符合風邪致病的特點，且重度炎癥患者中風哮證的分布水平高于其他證型患者。而冷哮證的Fe-NO水平僅次于風哮證，且冷哮中嗜酸性粒細胞炎癥較重。這說明冷哮證與風哮證均存在FeNO水平偏高，呈現嗜酸性粒細胞浸潤的特點。李小娟等［20］分析了天津地區334例支氣管哮喘急性發作期患者的FeNO水平及中醫證型之間的關系，發現支氣管哮喘急性發作期以風哮、熱哮為主，且風哮證患者FeNO水平最高。這類哮喘患者往往存在過敏史，呈現氣道高反應性，氣道炎癥呈現嗜酸性粒細胞浸潤，其FeNO值往往也高于非嗜酸性粒細胞型哮喘如中性粒細胞哮喘。FeNO水平高說明患者的氣道炎癥程度高，同時也說明了哮喘表型應當屬嗜酸性粒細胞浸潤型哮喘，該表型哮喘對激素治療反應好，與本研究中風哮患者激素使用率高于熱哮患者和冷哮證患者有過敏史可能性高于熱哮證患者的結論相符。

4 小結

本研究旨在探究哮喘中醫證型與各變量之間的相關性及FeNO值與各變量之間的相關性，目的在于掌握各證型患者群的特點，為中醫藥防治不同證型的哮喘患者提供臨床數據，同時也為FeNO值的臨床應用提供支持。但不足之處在于研究樣本量不足，充足的樣本量可以使研究結論更具有科學性。同時本研究缺少對支氣管哮喘入院患者的隨訪觀察，例如搜集患者出院后用藥情況及病情控制情況，復查肺功能及FeNO值指標等，動態觀察緩解期哮喘患者的一般情況及實驗室檢查指標，便于臨床更好地對哮喘患者進行全病程管理，發作期與緩解期并重，做到預防與治療二者兼備。