中西醫結合治療急性痛風性關節炎療效及安全性Meta分析

黃柳綠，許聰聰，唐 姣，俞家曄，劉 盈，韓永龍

（上海交通大學附屬第六人民醫院，上海 201306）

急性痛風性關節炎（AGA）由血尿酸濃度過高形成的單鈉尿酸鹽（MSU）沉積于關節及周圍軟組織中引起，常表現為關節紅腫、熱痛［1］，且男性患病率高于女性［2］。臨床治療首選非甾體抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿、糖皮質激素等［3］。目前中西醫結合治療AGA臨床療效的系統評價研究較少，已有研究納入文獻結局指標較單一或干預措施多為中藥外治法［4-5］。本研究中對納入的12項中西醫結合治療AGA的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析［6-17］，系統評價其臨床療效和藥品不良反應（ADR），以期為中西醫結合治療AGA提供循證依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）及PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science數據庫，檢索時限為自建庫起至2021年8月。中文文獻檢索式為（“急性痛風性關節炎”OR“關節炎急性發作期”）AND（“中西醫結合”OR“中西醫結合療法”OR“中西醫結合治療”）AND（“隨機對照試驗”OR“隨機對照”OR“隨機”OR“隨機分配”）；英文文獻檢索式為（“acute gouty arthritis”OR“arthritides，acute gouty”）AND（“integrated chinese herbal medicine”OR“traditional Chinese and western medicine”）AND（“randomized controlled trial”OR“randomized”OR“placebo”）。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為RCT；研究對象為AGA；診斷標準符合2015年美國風濕病學會（ACR）痛風管理指南或《中醫病證診斷療效標準》中痛風病濕熱蘊結證的辨證標準［18-19］；對照組干預措施為單純西醫抗炎鎮痛治療，觀察組干預措施為西藥聯合中藥經典方加減、自擬方或中藥外敷，包括經典方聯合中藥外敷；結局指標的主要指標為臨床總有效率（包括痊愈、顯效、有效）、血尿酸（UA），次要指標為視覺模擬量表（VAS）評分、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、ADR；同時包含主次指標至少1種。

排除標準：非RCT研究；綜述、個案報告、會議報告、Meta分析、動物實驗研究；痛風發作非急性期或AGA伴其他慢性疾病；重復發表；無法獲得全文。

1.3 文獻篩選及質量評價

由2名研究人員嚴格按納入和排除標準獨立篩選文獻及提取數據，并評價最終納入文獻質量，若意見不統一則需與第三名研究人員共同探討，直至得出一致結論。提取文獻內容包括第一作者信息、發表年限、年齡、例數、病程、干預措施、療程、結局指標等數據。采用Cochrane風險偏倚評估工具評價文獻質量，評估內容為隨機分配方法、分配方案隱蔽、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。

1.4 數據處理

采用RevMan 5.3統計學軟件分析。二分類型數據采用效應量為比值比（OR），連續型數據采用效應量為均數差（MD）或標準均數差（SMD），ADR數據采用相對危險度（RR）及95%置信區間（CI）表示。當I2<50%，P>0.1，采用固定效應模型合并效應量；當I2≥50%，P<0.1，對異質性進行敏感性分析，采用隨機效應模型合并效應量。采用倒漏斗圖或Begg's檢驗分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索出443篇文獻，按流程（圖1）篩選，最終納入12篇［6-17］。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

828例AGA患者中包括觀察組415例，對照組413例，其中男693例，女135例。納入文獻基本特征見表1（表中結局指標，①為總有效率；②為VAS評分；③為中醫證候積分；④為UA；⑤為ESR；⑥為CRP；⑦為關節疼痛緩解時間）。

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

2.3 納入研究質量評價

7個研究采用隨機數字表法，4個研究為隨機分組，1個研究使用隨機數余數分組法，所有研究均為非盲法，其中1項研究［16］中患者因疼痛無法忍受加用其他止痛藥，故在敏感性分析中剔除，且有3例失訪，其他研究結果數據均完整。納入研究風險評估及方法學質量評價見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評估A.Distribution of risk items in each study B.Distribution of risk degree of each itemFig.2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率

12篇文獻［6-17］報道。異質性檢驗結果，I2=0<50%，且P=1.00>0.1，提示結果為低異質性，故選擇固定效應模型。結果表明，中西醫結合治療AGA的臨床總有效率顯著優于單純西醫［OR=3.51，95%CI（2.32，5.31），P<0.05］。詳見圖3。

圖3 臨床總有效率Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot：Comparison of clinical total effective rate

2.4.2 UA

農村公路網規劃是一項復雜的工程，需要統籌考慮，兼顧各方面的影響因素. 本文研究認為基于城市副中心背景下農村公路不再僅僅作為鄉鎮、行政村的運輸、集散通道而存在，面對新形勢下的新問題，應該從以下4個方面來考慮.

12篇文獻［6-17］報道。異質性檢驗結果，I2=88%>50%，且P<0.1，提示結果存在極高異質性，故選擇隨機效應模型。結果表明，中西醫結合治療比單純西醫更能顯著降低AGA患者UA水平［MD=-38.25，95%CI（-57.33，-19.16），P<0.05］。詳見圖4。

圖4 血尿酸水平Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot：Comparison of blood uric acid levels

2.4.3 VAS評分

7篇文獻［6-7，10，12-13，16-17］報道。異質性檢驗結果，I2=82%>50%，且P<0.1，故選擇隨機效應模型。結果，MD=-1.23，95%CI（-1.66，-0.79），P<0.05。該指標異質性極高，通過敏感性分析查找異質性來源，發現文獻［7］對該研究干擾很大。敏感性分析結果顯示異質性檢驗同質性良好（I2=0<50%，且P=0.58>0.1），故選擇固定效應模型。結果表明，中西醫結合治療比單純西醫更能顯著減輕AGA患者疼痛［MD=-0.93，95%CI（-1.08，-0.78），P<0.05］。詳見圖5。

圖5 VAS評分Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plot：Comparison of VAS scores

2.4.4 ESR

11篇文獻［6-13，15-17］報道。異質性檢驗結果，I2=73%>50%，且P<0.1，提示結果存在高異質性，故選擇隨機效應模型。結果表明，中西醫結合治療比單純西醫更能顯著降低ESR水平［MD=-5.16，95%CI（-7.07，-3.24），P<0.05］。詳見圖6。

圖6 紅細胞沉降率Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot：Comparison of erythrocyte sedimentation rate

2.4.5 CRP

圖7 C反應蛋白Meta分析森林圖Fig.7 Meta-analysis forest plot：Comparison of C-reactive protein levels

2.4.6 ADR

10篇文獻［6-7，9-11，13-17］報道。異質性檢驗結果，I2=0%<50%，且P>0.1，提示結果為低異質性，故選擇固定效應模型。結果表明，中西醫結合治療與單純西醫治療的ADR發生率相當［RR=0.50，95%CI（0.24，1.04），P>0.05］。詳見圖8。

圖8 藥品不良反應Meta分析森林圖Fig.8 Meta-analysis forest plot：Comparison of the incidence of adverse drug reactions

2.5 發表偏倚分析

臨床總有效率倒漏斗圖對稱，Begg's檢驗分析結果顯示P>0.05，表明該研究存在發表偏倚的可能性較低，結果較可靠。詳見圖9。

圖9 臨床總有效率倒漏斗圖Fig.9 Inverted funnel plot of clinical total effective rate

3 討論

目前，臨床治療AGA主要以改善生活方式為主，其次為藥物干預［20-21］。白細胞介素1（IL-1）阻滯劑臨床療效雖較好，但有研究表明其ADR發生率和成本較高，故不推薦作為痛風一線治療藥物［22］。近年來，中藥湯劑、貼敷劑聯合西醫治療AGA表現出良好的臨床療效［6-17，23-25］。AGA發病主要以“濕熱證”為辨證基礎，屬“痹癥”范疇，中醫藥治療AGA以清熱利濕為指導原則［26］。

本研究中納入的文獻基本滿足Cochrane風險偏倚評估3項，所選文獻較可靠。通過Meta分析發現，中西醫結合治療與單純西醫相比，能顯著提高臨床總有效率，減少VAS評分，降低ESR，UA及CRP水平，ADR發生率無顯著差異。與已有研究比較［4-5］，本研究所檢索的數據庫、結局指標較全面，但并未發現中西醫結合治療能有效降低ADR發生率，該結果存在爭議，仍需進一步驗證。同時該結果為后期研究確立方向，有望為臨床治療AGA選擇合理的藥物提供循證醫學數據。本研究仍存在一定局限性，納入的12篇文獻中僅有3篇報道關 節 疼 痛 緩 解 時 間［10-11，14］，4篇 報 道 中 醫 證 候 積分［10，12-13，17］，缺乏足夠研究驗證，有待考察。由于納入的臨床試驗無法做到雙盲，是否隨訪尚未明晰，納入研究中醫標準不一，干預措施、發病時長、療程均有差異，且納入文獻均為中文文獻，因此導致Meta分析可能存在其他偏倚，UA，ESR和CRP結局指標異質性極強，通過敏感性分析未能找到異質性來源，后期應通過亞組分析或其他分析進行研究。

綜上所述，本研究證明了中西醫結合治療能有效改善AGA患者臨床療效，但不能減少ADR的發生。后期需進一步開展大樣本，采用多中心臨床試驗及真實世界研究探討中西醫結合治療AGA的ADR發生情況，為臨床合理用藥提供更可靠的循證醫學依據。