1例信迪利單抗致藥物性肝損傷的藥學監護實踐*

王 玉，閆欣欣，畢蘭青，郭 芬，時建明

（南京醫科大學附屬蘇州醫院，江蘇 蘇州 215008）

肝損傷是指丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平在正常值上限（ULN）3倍以上，藥物性肝損傷（DILI）是指由藥物或其代謝產物等所誘發的肝損傷。DILI為常見藥品不良反應（ADR），也是藥品撤市的常見原因。DILI發病率高，發生機制復雜且尚未完全明晰，往往是多種機制相互作用或先后作用的結果［1］。抗腫瘤藥物是引起DILI的常見原因之一。信迪利單抗為重組全人源免疫球蛋白G4（IgG4）型抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體，通過結合PD-1并阻斷PD-1與程序性死亡受體-配體1（PD-L1）和PD-L2的結合，解除免疫抑制效應，激活T細胞功能，增強T細胞對腫瘤的免疫監視能力和殺傷能力，產生腫瘤免疫應答。PD-1抑制劑為免疫檢查點抑制劑（ICI），在提高抗腫瘤療效的同時也會伴發免疫相關不良事件（irAE）［2］，如皮膚毒性、內分泌毒性、肝臟毒性及胃腸毒性等。兩種ICIs聯合使用，或ICIs聯合化學藥物治療（簡稱化療）會升高irAE的發生率。本研究中探討了臨床藥師在1例信迪利單抗致DILI中的藥學監護作用。現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，61歲，身高170 cm，體質量55 kg，自2019年1月起反復咳嗽、咳痰伴痰中帶血，胸部CT發現右肺占位，肺門、縱隔淋巴結轉移，纖維支氣管鏡活檢病理為肺腺癌，活檢淋巴結病理為轉移性低分化腺癌，基因檢測表皮生長因子受體（eGFR）、間變淋巴瘤激酶（ALK）、受體酪氨酸激酶（RET）、酪氨酸激酶受體2（ERBB2）、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）及鼠肉瘤病毒致癌基因類似物B（BRAF）均為陰性。診斷為右肺腺癌Ⅲb期，失去手術機會，于2019年7月2日起給予培美曲塞聯合順鉑姑息治療，最佳療效評價為穩定。2020年3月3日因大量癌性胸腔積液予置胸腔引流管。2020年4月7日ALT 28.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）36.9 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）55 U/L，總膽紅素（TBiL）10.7 μmol/L，直接膽紅素（DBiL）2.7 μmol/L，肝功能正常。排除禁忌后于2020年4月8日起予注射用紫杉醇白蛋白（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20183044，批號為B0419102，規格為每支100 mg；d1，d8）聯合信迪利單抗注射液（信達生物制藥蘇州有限公司，國藥準字S20180016，批號為P2001010，規格為每支100 mg；d8）免疫治療聯合化療，均靜脈滴注，3周為1個療程，共4個療程，末次治療時間為2020年6月18日。每療程用藥前均檢測肝腎功能等相關指標，未見明顯異常。2020年7月11日復查，ALT 124.5 U/L，AST 66.5U/L，GGT 62 U/L，TBiL 9.5 μmol/L，DBiL 2.0 μmol/L，可見ALT水平較前明顯升高。2020年7月16日復查，ALT 516.6 U/L，AST 335.8 U/L，GGT 256 U/L，TBiL 17 μmol/L，DBiL 4.2 μmol/L，考慮為信迪利單抗引起的肝臟毒性。停用信迪利單抗和紫杉醇白蛋白，7月16日起予以甲潑尼龍注射液40 mg，每12 h 1次，靜脈滴注，每2 d檢測1次肝功能。患者既往無肝病病史，肝臟CT檢查示肝臟影像學正常，排除肝病、肝轉移腫瘤等肝損傷相關疾病。7月18日予以甲潑尼龍注射液減至40 mg，每日1次，靜脈滴注；7月21日復查肝功能，ALT 112.3 U/L，

AST 37.7 U/L，TBiL 13.4 μmol/L，DBiL 2.2 μmol/L，ALT和AST水平較前明顯下降；7月21日甲潑尼龍注射液進一步減至20 mg，每日1次，靜脈滴注；7月24日改服潑尼松片10 mg，每日1次；7月25日復查肝功能，

ALT 74.6 U/L，AST 50.5 U/L，TBiL 13.8 μmol/L，DBiL 2.9 μmol/L，ALT水平較前下降；7月27日潑尼松片減至5 mg，每日1次；7月30日復查肝功能，

ALT 39.6 U/L，AST 57 U/L，TBiL 11.3 μmol/L，DBiL 2.4 μmol/L。7月30日停用潑尼松片。期間口服質子泵抑制劑雷貝拉唑鈉10 mg，每日1次，保護胃黏膜，口服多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，每日3次；異甘草酸鎂注射液150 mg，每日1次，靜脈滴注，保肝降酶對癥處理。7月30日肝功能基本恢復正常，停用上述藥物出院。

2 ADR分析

本例患者因“右肺腺癌伴胸膜轉移、腦轉移（驅動基因陰性）”接受信迪利單抗聯合紫杉醇白蛋白治療，3個月后發生肝功能損傷。根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南毒性分級［3］，患者ALT曾達516.6 U/L，為5～20倍ULN，膽紅素正常，為G3（重度毒性）等級。患者聯合使用PD-1抑制劑信迪利單抗和化療藥物紫杉醇白蛋白時肝損傷發生率較高［4］。患者既往無肝病病史，肝臟CT檢查示肝臟影像學正常，排除肝病、肝轉移腫瘤等肝損害相關疾病，肝功能損傷和用藥時間存在相關性。肝功能損傷為免疫治療常見的ADR，且ALT水平的升高也是紫杉醇白蛋白常見肝毒性表現。查閱患者既往病史，發現患者接受信迪利單抗免疫治療聯合紫杉醇白蛋白化療第2療程后有輕度肝損，表現為ALT和AST水平輕度升高，給予保肝降酶后肝功能好轉，再次使用信迪利單抗聯合紫杉醇白蛋白后又出現肝損傷。患者肝損傷和用藥存在因果關系，既往使用同樣藥物后有相似的肝損傷病史。患者肝損害主要表現為ALT和AST水平明顯升高，膽紅素正常，無明顯的臨床癥狀，對糖皮質激素治療應答良好，符合ICIs相關的肝臟不良事件的臨床特征，考慮為信迪利單抗聯用紫杉醇白蛋白導致的肝損傷。糖皮質激素治療2周后，ALT和AST水平降至正常水平，故未行肝活檢，之后患者未再用信迪利單抗和紫杉醇白蛋白。采用諾氏評估量表評價，該肝損傷“很可能”為信迪利單抗聯合紫杉醇白蛋白所致ADR。

ICI用于非小細胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、經典霍奇金淋巴瘤、高微衛星不穩定性（MSI-H）腫瘤及肝細胞癌（HCC）等惡性腫瘤，緩解率為15%～30%（大多數實體瘤）到45%～60%（黑色素瘤和MSI-H腫瘤）［5］。PD-1是重要的免疫檢查點之一，PD-1抑制劑可特異性阻斷PD-1和PD-L1的結合，從而阻斷PD-1/PD-L1介導的免疫耐受，導致腫瘤細胞無法逃逸免疫系統的追擊，達到治療的目的［6］。ICI與其他治療方式及藥物聯用導致ADR發生風險增加，70%使用PD-1抑制劑的患者會發生不同等級的irAE，大部分irAE發生于抗PD-1治療后的3～6個月內。既往研究證實，PD-1抑制劑治療肝細胞癌、PD-1抑制劑與細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抑制劑聯合治療、CTLA-4抑制劑聯合化療或靶向治療，肝損傷發生率較高（9%～20%）［7-8］，即2種以上的免疫抑制劑聯用時，可能增加ADR的發生，尤其是3～4級ADR。本案例患者患晚期肺腺癌，所用信迪利單抗注射液（商品名達伯舒）為信達生物和禮來制藥共同開發的PD-1抑制劑，為我國創新藥物，2018年12月在我國獲批上市，用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。目前，信迪利單抗在我國開展多項Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，用于NSCLC和食道癌等多種實體腫瘤的治療。在SHI等［9］關于ORIENT-1的研究中，96例復發或NCCN指南中有分級［3］難治經典型霍奇金淋巴瘤接受信迪利單抗治療，中位隨訪時間為10.5個月，92.71%（89/93）患者發生irAE，15例患者發生1～2級ALT升高；1例患者發生3級ALT升高；1例患者發生4級肝功能損傷。王春暉等［10］報道1例霍奇金淋巴瘤使用信迪利單抗致免疫相關性肝炎，為肝毒性4級，永久停用信迪利單抗，甲潑尼龍聯合嗎替麥考酚酯治療后肝功能恢復正常。

3 藥學監護要點

3.1 免疫治療相關毒性管理

鑒于信迪利單抗潛在的ICI相關毒性，醫師和藥師應評估患者發生毒性的易感性，告知患者潛在的毒性風險，進行包括肝腎功能、內分泌功能及其他相關功能的基線檢查，藥師應行irAE相關教育，以便患者出現可疑癥狀時及時就診，用藥期間應定期復查和評估療效。本研究中患者免疫治療期間發生3級免疫相關肝臟毒性，停用信迪利單抗，給予糖皮質激素等對癥處理后患者肝功能恢復正常。

免疫治療相關肝臟毒性是ICI常見ADR之一。ICI相關的肝臟不良事件主要是無癥狀的ALT和（或）AST水平升高，伴或不伴有膽紅素升高，一般無特征性臨床表現，有時伴有疲勞、食欲下降等癥狀，膽紅素升高者可出現黃疸等癥狀。ICI相關肝臟毒性的診斷需排除活動性病毒性肝炎、其他疾病導致的肝臟損傷（如脂肪肝）、其他藥物導致的脂肪肝及肝轉移等。必要時可考慮肝穿刺活檢，病理表現為顯著的小葉性肝炎伴不同部位靜脈周圍炎性浸潤，或伴膽管損傷［11］，與自身免疫性肝炎鑒別較難，需要有經驗的病理科醫師確定。ICI相關的肝臟毒性治療應首先減少或停用引起肝臟損害的藥物。1級肝臟毒性（ALT或AST低于3倍ULN，總膽紅素低于1.5倍ULN）可繼續ICI治療，每周監測肝功能，如肝功能穩定可適當減少監測頻率；2級肝臟毒性（ALT或AST為3～5倍ULN，總膽紅素為1.5～3倍ULN）需暫停ICI，糖皮質激素治療好轉后緩慢減量，總療程不少于4周，肝臟毒性小于1級時可再次啟用ICI治療，多數不再發生肝損傷；3級肝臟毒性（ALT或AST為5～20倍ULN，TBiL為3～10倍ULN）需停用ICI，糖皮質激素治療如3 d內無應答可換用麥考酚酯，如效果仍欠佳，可加用他克莫司；4級肝臟毒性（ALT或AST超過20倍ULN，TBiL>10倍ULN）時建議永久停用ICI，靜脈使用糖皮質激素如效果欠佳，可考慮麥考酚酯，因英夫利西單抗潛在的肝臟毒性，不推薦用于ICI相關的肝臟損傷。使用某類ICI治療時出現的毒性，雖未必在換用另一類ICI治療時出現，但仍不建議換用同一類型ICI［12-13］。ICI相關的肝臟損傷整體預后相對較好，較少發生肝衰竭和死亡。多數患者在4～12周恢復至基線肝功能水平［14］。

3.2 糖皮質激素合理使用

DILI應用糖皮質激素尚存爭議，僅適用于免疫性肝損害［15］，因此肝活檢非常重要，其可提供免疫性肝損害的病理依據及肝損害的嚴重程度，有利于指導治療，部分非免疫相關肝損害患者可避免使用糖皮質激素。此外，糖皮質激素治療irAE可能會影響免疫療法的抗腫瘤療效，應在后續研究中進一步探討，同時應積極尋找有意義的irAE生物標志物，以指導ICI的臨床使用。

使用糖皮質激素期間，藥師應對患者進行用藥教育，同時監測糖皮質激素的ADR，如庫欣綜合征及糖皮質激素相關的糖尿病、骨質疏松、肥胖、消化系統癥狀等。必要時聯用質子泵抑制劑或H2受體阻滯劑預防糖皮質激素相關潰瘍等消化系統ADR，該患者口服雷貝拉唑鈉，用藥過程中未發生相關ADR。