CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)質(zhì)子泵抑制劑精準(zhǔn)用藥研究進(jìn)展

吳 婧，沈麗霞，谷曉策，王春燕△

（1.中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071；2.中國人民解放軍92038部隊(duì)，山東 青島 266000）

藥物反應(yīng)的個體差異受性別、年齡、臟器功能和并發(fā)癥等多因素影響。隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及藥物靶點(diǎn)的基因變異可影響藥物的體內(nèi)濃度和敏感性，從而導(dǎo)致個體對藥物反應(yīng)的差異。臨床藥物個體化治療是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，也是臨床藥學(xué)的基本內(nèi)涵，其目標(biāo)是提高藥物療效和（或）降低藥物毒性［1］。對藥物反應(yīng)相關(guān)基因（或表達(dá)產(chǎn)物）的檢測是實(shí)施個體化藥物治療的前提［2］。目前，藥物基因組學(xué)已成為指導(dǎo)個體化用藥、預(yù)測嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生風(fēng)險以及新藥研發(fā)的重要工具。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）作為抑酸劑被廣泛用于胃食管反流病、胃和十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎和幽門螺桿菌（HP）感染等疾病的治療和預(yù)防。細(xì)胞色素P450 2C19（CYP2C19）參與大部分PPI的主要代謝途徑，故CYP2C19基因多態(tài)性影響了PPI的暴露、藥效和副作用，可能導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個體差異。在此，查閱國內(nèi)外指南及文獻(xiàn)，總結(jié)了CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)第1代PPI（奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑）和第2代PPI（雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑）臨床使用的研究并提出建議，為臨床精準(zhǔn)使用PPI提供參考。

1 PPI的代謝

多數(shù)PPI的主要代謝途徑經(jīng)CYP2C19和細(xì)胞色素P4503A4酶（CYP3A4），但不同PPI通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)同工酶代謝的比例有差異［3］，詳見表1。奧美拉唑完全由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，主要部分經(jīng)CYP2C19代謝成羥基奧美拉唑和去甲奧美拉唑，其余部分經(jīng)CYP3A4代謝成奧美拉唑砜。奧美拉唑與CYP2C19具有較高的親和力，與CYP2C19的其他底物存在競爭性抑制；艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S消旋異構(gòu)體，但主要通過CYP3A4代謝生成艾司奧美拉唑砜［4］；蘭索拉唑主要通過CYP2C19和CYP3A4代謝生成砜、羥基化合物和少量硫化物；泮托拉唑在肝內(nèi)經(jīng)CYP2C19和CYP3A4廣泛代謝，主要代謝產(chǎn)物為去甲基泮托拉唑硫酸酯；雷貝拉唑血漿中的主要代謝物是經(jīng)非酶還原反應(yīng)產(chǎn)生的硫脒結(jié)合體，其他小部分由CYP2C19和CYP3A4代謝生成去甲基雷貝拉唑和雷貝拉唑砜［5］；CYP3A4是艾普拉唑的主要代謝酶，目前無法確切表明艾普拉唑也經(jīng)CYP2C19代謝［6］。

表1 PPI代謝酶Tab.1 Metabolic enzymes of PPI

2 CYP2C19基因多態(tài)性

CYP2C19基因主要在肝臟表達(dá)，小腸也有少量表達(dá)。CYP2C19基因具有高度遺傳多態(tài)性，有37個已知的變異等位基因，包括罕見的拷貝數(shù)變異（CNV）［7-8］。等位基因按功能分為正常功能（如CYP2C19*1）、功能下降（如CYP2C19*9）、功 能 喪 失（如CYP2C19*2和CYP2C19*3）和功能增強(qiáng)（如CYP2C19*17）。CYP2C19*1為野生型，最常見；CYP2C19*2為較常見的無功能等位基因，在大洋洲人群中的等位基因頻率為60%，亞洲人群中為25%～30%，歐洲和非洲人群中為15%；CYP2C19*3在亞洲人群中的基因頻率是2%～7%，在大洋洲人群中是15%，其他無功能或功能下降的變異等位基因（如*4～*8）頻率通常小于1%［9］。功能增強(qiáng)的等位基因CYP2C19*17在歐洲、非洲和近東人群中較為常見，等位基因頻率為20%；亞洲人群中功能增強(qiáng)CYP2C19*17等位基因頻率較低，因此快代謝型（RM）或超快代謝型（UM）的人群非常少，正常代謝型［NM：*1/*1；或稱強(qiáng)代謝型（EM）］，中間代謝型（IM：*1/*2，*1/*3）以及慢代謝型（PM：*2/*2，*3/*3，*2/*3）［10］較多。基于CYP2C19基因型預(yù)測的表型見表2（like表示“可能的”，表3同）［10］。

表2 CYP2C19預(yù)測表型Tab.2 Assignment of predicted CYP2C19 phenotype

3 依據(jù)CYP2C19表型指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥臨床研究和建議

3.1 第1代PPI

多數(shù)評估PPI的CYP2C19基因多態(tài)性研究在亞洲人群中進(jìn)行，故關(guān)于RM和UM的研究很少。臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）指南對于RM和UM人群的推薦劑量是基于其與NM的藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）差異以及NM和IM/PM之間的有效性差異而提出的，詳見表3。荷蘭藥物遺傳學(xué)工作組（DPWG）則對UM表型的奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑使用給出了詳細(xì)的劑量建議［11］，詳見表4。NM人群的PPI代謝正常，同等劑量下與弱代謝人群（IM和PM，下同）相比治療失敗風(fēng)險更高，因此CPIC指南考慮將治療HP感染和糜爛性食管炎的劑量增加50%～100%（見表3）。同等劑量下弱代謝人群（IM和PM）由于血藥濃度較高，長期使用可能會比NM，RM或UM人群具有更高的PPI相關(guān)不良事件風(fēng)險。因此，對于IM和PM的慢性治療（>12周）且已達(dá)到療效的患者，CPIC指南建議將每日劑量減少50%并監(jiān)測后續(xù)療效。而DPWG指南則認(rèn)為IM和PM人群無需調(diào)整劑量。

表3 CPIC指南關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑的使用建議Tab.3 Recommendations for the use of PPI in CPIC Guidelines

表4 DPWG指南關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑的使用建議Tab.4 Recommendations for the use of PPIs in DPWG Guidelines

我國學(xué)者在研究CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)PPI制劑精準(zhǔn)用藥方面也做了大量工作。

抗HP治療：朱明媚等［12］研究發(fā)現(xiàn)，使用奧美拉唑三聯(lián)療法（奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑），在相同劑量下EM組HP根除率最低，而增加（2倍）劑量可提高EM組根除率且未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)（ADR）。西娜等［13］研究發(fā)現(xiàn)，使用奧美拉唑四聯(lián)療法（奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀）時，提高EM組（3倍）和IM組（2倍）奧美拉唑的劑量，可顯著提高治療的總有效率和HP根除率，而ADR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。黃譯瑩等［14］研究了CYP2C19基因多態(tài)性對HP治療的影響，發(fā)現(xiàn)各表型使用含泮托拉唑的四聯(lián)療法（泮托拉唑+枸櫞酸鉍鉀+左氧氟沙星片+阿莫西林克拉維酸鉀），HP根除率無顯著差異，而PM組ADR發(fā)生率較高，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有Meta分析提示，中國人群中CYP2C19基因多態(tài)性可能影響奧美拉唑三聯(lián)療法根除HP的療效，但不影響艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等［15］；而奧美拉唑加左氧氟沙星的鉍劑四聯(lián)方案，各表型間的HP根除率無統(tǒng)計學(xué)差異［16］。

胃潰瘍治療：王向輝等［17］研究發(fā)現(xiàn)，無論HP陽性或陰性的患兒，奧美拉唑IM組和PM組的療效均顯著優(yōu)于EM組，而IM組和PM組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，HP根除率結(jié)果基本一致。張韜等［18］研究認(rèn)為，CYP2C19基因多態(tài)性并不影響含蘭索拉唑的三聯(lián)療法（蘭索拉唑+阿莫西林+枸櫞酸鉍鉀）的臨床總有效率，但ADR發(fā)生率（PM組>IM組>EM組）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有Meta分析提示，中國人群中CYP2C19基因多態(tài)性影響奧美拉唑治療消化性潰瘍的療效（EM組愈合率顯著低于IM組和PM組，但I(xiàn)M組和PM組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義），但不影響艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑等的療效［19］。

非靜脈曲張上消化道出血（NVUGIB）治療：王芬等［20］研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑PM組治療總有效率顯著高于EM組，止血時間和住院時間EM組顯著長于IM組，PM組最短。

胃食管反流病治療：肖茹萍等［21］研究認(rèn)為，CYP2C19基因多態(tài)性可影響奧美拉唑的療效（PM組療效高于EM組），也有Meta分析認(rèn)為，CYP2C19基因多態(tài)性不影響PPI對胃食管反流病的治愈率［22］，但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少（僅4篇）且有1篇為雷貝拉唑（主要經(jīng)非酶途徑代謝）相關(guān)，因此參考價值不大。

CYP2C19基因多態(tài)性與第1代PPI不良事件發(fā)生的相關(guān)性方面，陳良等［23］研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量下IM組和PM組的ADR發(fā)生率均較EM組高，其中PM組最高。ADR主要體現(xiàn)在消化系統(tǒng)（便秘、腹瀉、惡心）、肝膽系統(tǒng)（肝酶升高、總膽紅素升高）、神經(jīng)系統(tǒng)（頭痛、失眠）和皮膚（皮疹）方面，推測是由于清除速率降低而造成了藥物蓄積，不同表型與ADR種類無明顯聯(lián)系。

第1代PPI中，奧美拉唑療效受CYP2C19基因多態(tài)性影響較明顯，結(jié)合國外指南建議和國內(nèi)臨床研究，對于NM（即EM）適當(dāng)增加（約2倍）劑量有助于提高療效；而對于PM，在保證療效的前提下，適當(dāng)減少劑量可能會降低ADR發(fā)生率。我國關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性對泮托拉唑和蘭索拉唑療效影響的研究較少，目前基本認(rèn)為無影響，而CPIC指南對這兩種藥物給出了與奧美拉唑同樣的劑量推薦，因此還需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 第2代PPI

CPIC指南認(rèn)為，就研究數(shù)量和相關(guān)程度而言，很少有證據(jù)表明CYP2C19基因型與艾司奧美拉唑和雷貝拉唑的血藥濃度、有效性和毒性相關(guān)，并且在現(xiàn)有的證據(jù)中，關(guān)于CYP2C19基因型對艾司奧美拉唑和雷貝拉唑的藥動學(xué)和治療反應(yīng)的影響并不一致，故并未對這兩種藥物給出劑量推薦，且DPWG指南也未給出。

曹紹華等［24］研究發(fā)現(xiàn)，EM組、IM組及PM組胃食管反流病（GERD）患者，接受為期8周的雷貝拉唑治療后，內(nèi)鏡復(fù)查總有效率皆較高，且無顯著差異，故認(rèn)為雷貝拉唑治療胃食管反流的療效確切，并且個體差異較小，基本不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。但對于艾司奧美拉唑，彭晉偉等［25］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的艾司奧美拉唑靜脈滴注2周治療GERD，結(jié)果EM組、IM組和PM組臨床療效有顯著差異。張雪梅等［26］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用三聯(lián)療法（艾司奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑）治療老年消化性潰瘍2周后，再單用艾司奧美拉唑治療2周，EM組、IM組和PM組有效率存在明顯差異，IM組較高，HP清除率有明顯差異，PM組較高且PM組的鏡下潰瘍愈合率顯著優(yōu)于EM組和IM組。艾普拉唑是我國自主研發(fā)的PPI，尚未證實(shí)其通過CYP2C19代謝。梁嘉碧等［27］研究發(fā)現(xiàn)，EM，IM，PM組十二指腸潰瘍口服艾普拉唑腸溶片治療2周和4周后，總有效率無顯著差異。

第2代PPI中，雷貝拉唑、艾普拉唑的血藥濃度理論上基本不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，臨床研究有所證實(shí)。艾司奧美拉唑的代謝雖對CYP2C19的依賴性較小，但臨床研究結(jié)果提示，仍需關(guān)注其在不同CYP2C19基因型患者中的臨床療效。《兒童質(zhì)子泵抑制劑合理使用專家共識（2019年版）》中建議，對于HP感染根除治療效果不理想的患兒，除了考慮抗生素耐藥，還要考慮CYP2C19基因多態(tài)性對PPI的影響；對于UM/RM/EM患兒，推薦使用艾司奧美拉唑或雷貝拉唑，無條件檢測者可參考CYP2C19基因多態(tài)性原則增加奧美拉唑的劑量。

4 展望

目前，我國對于CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)PPI使用的研究較少，缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，因此在劑量推薦方面存在空白。對于目前沒有條件進(jìn)行基因檢測的患者，可首選受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的第2代PPI治療。應(yīng)加強(qiáng)藥物基因組學(xué)方面的研究，并應(yīng)用到臨床治療中。對于使用PPI的患者，特別是初次使用及使用后出現(xiàn)原因不明的ADR或無法達(dá)到預(yù)期療效的患者，應(yīng)推薦檢測CYP2C19基因多態(tài)性，一方面可識別出PPI暴露較低的患者（快代謝型），可適當(dāng)增加藥物劑量；另一方面可識別出PPI暴露較高的慢病患者（慢代謝型），可考慮適當(dāng)降低PPI劑量，以減少長期使用PPI帶來的ADR。