甲狀腺乳頭狀癌碘治療前短期嚴重甲減對血脂的影響

吳飛鵬 高勇強 吳琪燕 洪麗菊 程繪珺 李嬌霞 周友俊 鄭賢東

1 昆明醫科大學附屬延安醫院核醫學科(昆明 650051)

2 昆明理工大學附屬普洱醫院核醫學科(普洱 665000)

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，全球發病率逐年增高[1]。甲狀腺癌90%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)，DTC主要包括乳頭狀癌、濾泡狀癌，不同病理類型的轉移方式不同：乳頭狀癌主要侵襲局部淋巴結，濾泡狀癌主要經血運途徑轉移至肺、骨等遠處組織[2- 3]。但絕大多數的DTC進展緩慢，經過治療后患者的預后良好，5年生存率高達99%[4]。目前DTC的治療方式主要包括：手術治療，術后放射性131Ⅰ治療和甲狀腺激素抑制促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)治療、局部放化療及分子靶向治療等。其中放射性131Ⅰ治療已成為DTC術后治療的最主要的手段之一，其作用在于：①對手術難以切除的殘余甲狀腺進行清除，同時利于后續的隨訪監測，即清甲治療；②將肉眼不易分辨的可能存在的微小病灶進行清掃，有利于降低腫瘤的復發風險，即輔助治療；③針對不宜手術治療的轉移病灶進行去除，有利于改善疾病的預后，即清灶治療[5]。而在131Ⅰ治療前，為了保證DTC的病灶具有充足的攝碘能力，需讓病人停止使用左旋甲狀腺激素、低碘飲食，使病人體內的TSH≥30 mIU/L，即達到醫源性甲減的狀態。在此狀態下，部分病人在治療前的常規檢查時，發現了血脂異常，甲狀腺乳頭狀癌是臨床工作中最常見的DTC病理類型，因此本文以甲狀腺乳頭狀癌為側重點探討病人131I治療前的甲減狀態對血脂的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究入組2017年12月—2020年12月于昆明醫科大學附屬延安醫院核醫學科就診的甲狀腺乳頭狀癌患者61例，其中男18例，女43例，年齡范圍20～68歲，平均(44.9±11.1)歲，病程范圍22～81天，40例為甲狀腺全切手術術后，21例為甲狀腺次全切除手術術后，37例病理證實伴有頸部淋巴結轉移，24例無頸部淋巴結轉移。本研究經本院的倫理委員會批準，所有患者在抽血之前均知情同意。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：術后被病理確診為甲狀腺乳頭狀癌、基本信息、病史信息等臨床資料健全的患者；排除標準：妊娠期的婦女、哺乳期的婦女、有血脂異常病史、目前正在服用影響血脂代謝藥物的患者。

1.3 方法

采集所有入組患者手術治療前與碘治療前的血脂與甲狀腺功能的數據。所有入組患者均空腹采集靜脈血。血脂檢查項目包括：甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，APO-A1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，APO-B)、脂蛋白(lipoproteins，LP)、動脈硬化指數(arteriosclerosis index，AI)；甲狀腺功能檢查項目包括：三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、游離三碘甲狀原氨酸(free triiodothyronines，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。T3、T4、FT3、FT4、TSH由全自動化學發光測定儀測得；血脂檢查指標由全自動生化分析儀測得。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 碘治療前組與手術前組血脂的比較

對甲狀腺乳頭狀癌患者的碘治療前血脂水平與手術前的基線水平比較，結果顯示，碘治療前組的TC、TG、HDL-C、LDL-C、APO-A1、APO-B、LPa、AI水平均高于手術前水平，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 手術前與碘治療前患者血脂的比較 或M(QR)，n=61]

2.2 碘治療前相關因素分組下血脂的比較

為了探討在短期嚴重甲減的狀態下TSH水平的高低對血脂水平的影響，本研究探索性地將碘治療前組患者分為TSH≤60 mIU/L組和TSH>60 mIU/L組，使用Mann-Whitney U檢驗，結果發現，TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平在TSH>60 mIU/L組中明顯高于TSH≤60 mIU/L組，差異有統計學意義(P<0.05)，而2組間的TG、HDL-C、AI水平未見統計學差異(P>0.05)。

在碘治療前患者中，女性患者的TG、AI水平明顯低于男性患者，男性患者的HDL-C、APO-A1水平低于女性患者，差異有統計學意義(P<0.05)。年齡>45歲的患者TC水平高于年齡≤45歲的患者，差異有統計學意義(P<0.05)。根據患者手術情況，將碘治療前患者分為甲狀腺全切組和甲狀腺次全切除組，采用不同手術方式的患者中的血脂水平未見統計學差異(P>0.05)；根據患者的術后病理結果，將碘治療前患者分為伴有頸部淋巴結轉移組和不伴有頸部淋巴結轉移組，2組間血脂水平亦未見統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 碘治療前相關因素分組下血脂的比較 [M(QR)]

2.3 FT3、FT4、T3、T4水平與血脂水平的相關性

本研究結果顯示，CHOL水平與FT3、FT4、T4水平呈負相關，HDL-C、LDL-C及APO-B水平與T4水平呈負相關，APO-A1水平與FT4、T3、T4水平呈負相關，LPa水平與T3、T4水平呈負相關，見表3。

表3 FT3、FT4、T3、T4水平與血脂指標的相關性(r)

3 討 論

隨著甲狀腺癌發病率和檢出率的增高，分化型甲狀腺癌的輔助性放射性碘治療也有了更廣泛的應用，與治療相關的副作用也日益引起關注。其中在碘治療前的短期嚴重甲減狀態下的血脂水平異常在日常工作中并不少見，甲狀腺功能減退與血脂異常能夠極大地提高冠心病的患病風險[6]。因此，探究在短期嚴重的甲減狀態下不同的因素對血脂的影響，有利于針對不同的病人情況，評估放射性碘治療前準備方案對病人血脂的副作用，可以使病人從中有更多的獲益。

我們的研究發現甲狀腺乳頭狀癌碘治療前的各項血脂指標水平均明顯高于術前基線水平，TC、TG、HDL-C、LDL-C水平升高的結果與既往的研究大體一致[7]，我們進一步發現了APO-A1、APO-B、LPa、AI水平也有所升高。目前，甲狀腺功能減退對血清脂質作用的機制主要有：甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)可以通過增加肝臟表面的LDL-C受體的表達，提高LDL-C經肝臟LDL-C受體途徑被降解；TH還能調高膽固醇合成的關鍵酶3-羥基- 3甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性和濃度，促使膽固醇合成增加；TH還可以通過提高膽固醇代謝的關鍵酶7α-羥化酶的轉錄，使膽固醇在肝臟內向膽汁酸轉化的代謝增加[8- 9]。正常TH水平對膽固醇的作用是合成作用大于分解作用，而在甲狀腺功能減退時，TH分泌不足對膽固醇的合成作用的影響大于分解作用，從而使膽固醇水平升高。雖然既往認知中脂蛋白的濃度主要與個體的遺傳因素有關，且并不會受到飲食和環境的影響，但本研究發現脂蛋白在短期甲減狀態下較基線水平有所升高，這可能是由于脂蛋白可以通過肝臟LDL受體途徑被降解[10]，而甲狀腺功能減低的狀態可以使LDL受體表達減少，故脂蛋白水平升高可能與甲狀腺功能減退導致的降解減少有關，但確切機制有待進一步的研究。

本研究表明甲狀腺乳頭狀癌患者碘治療前(嚴重甲狀腺功能減退)的HDL-C水平明顯高于手術前(甲狀腺功能正常)的基線水平。APO-A1與APO-B分別為HDL-C與LDL-C的主要蛋白，但APO-B比LDL-C在心血管疾病風險的預測中更具價值[11]，在本研究中APO-A1與APO-B的變化趨勢與HDL-C、LDL-C水平同樣表現為短期嚴重甲減下增高，HDL-C水平雖然升高，但已有研究表明其對心血管的保護功能明顯降低[12]，這也預示了此時期患者心血管疾病風險的提升。有關研究報道了甲狀腺功能減低的患者與正常人相比HDL-C水平增高[12]。而一項納入110名亞臨床甲狀腺功能減退癥的受試者和1 240名正常甲狀腺功能的受試者的研究發現，女性亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的HDL-C水平較甲狀腺功能正常者明顯減低[13]。現有報道甲減對HDL-C作用結果不一致，其原因可能是不同地區人群的營養情況差異和甲減的程度不同導致，即輕度甲減可能使HDL-C減低，而重度甲減可能使HDL-C升高。

相關研究表明TSH水平可以加重血管炎癥和促進動脈粥樣硬化形成，是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[14]。TSH水平的高低也反映了甲減的嚴重程度，本研究將TSH作為分組依據，探討不同TSH水平對血脂的影響，結果發現TSH≥60組TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平明顯高于TSH<60組，這提示我們在短期嚴重的甲減的患者中，TSH水平越高對TC、LDL-C、APO-A1、APO-B、LP水平的影響越嚴重。因此，在碘治療前應將病人的TSH值控制在合適的范圍，以期保證療效的同時有助于減輕對血脂的影響。

本研究還分析了碘治療前患者的其他因素對血脂的影響。碘治療前在短期嚴重的甲減狀態下，男性組的TG、AI水平高于女性組，女性組的HDL-C、APO-A1水平高于男性組，這可能與不同性別的性激素水平差異有關，本研究中，女性組一大部分處于絕經前年齡，此時期的女性體內雌激素處于較高水平，而雌激素可以通過促進肝臟中的脂肪代謝和降低內臟脂肪使血脂水平下降[15]，高水平的雌激素對心血管系統起到了保護作用。年齡在45歲以上的患者組的TC水平高于45歲以下患者組的水平，提示我們中老年人群更需注意碘治療前TC水平的變化。本研究分析了不同手術術式對血脂水平的影響，結果顯示，甲狀腺全切組與甲狀腺次全切除組無明顯差異，筆者推測這可能與個體對手術的耐受性與病情進程有關，即雖然不同術式切除的范圍不同，次全切除組較全切組有更多的甲狀腺殘留組織，但在手術數周后，隨著患者體內殘留的甲狀腺激素的清除，患者發展為甲狀腺功能減退的速度和病情程度主要與個體對不同手術的耐受性有關，此時不同術式對血脂的影響不明顯。本研究中是否伴有頸部淋巴結轉移對血脂水平亦未見明顯影響。

甲狀腺激素水平與血脂水平行相關性分析，結果顯示TC水平與FT3、FT4、T4水平呈負相關，HDL-C、LDL-C及APO-B水平與T4水平呈負相關，APO-A1水平與FT4、T3、T4水平呈負相關，LP水平與T3、T4水平呈負相關。這提示我們越低水平的甲狀腺功能，其可能伴有越高的血脂水平。

本研究從多個因素初步探討了甲狀腺乳頭狀癌患者在短期嚴重甲減狀態下對血脂的影響，但因為樣本量較少，得出的結論僅有提示作用，后續更大樣本量、多中心的進一步深入研究將是我們下一步的努力方向。

目前，提高碘治療前病灶的攝碘能力還可以通過肌肉注射重組人促甲狀腺素來實現，該藥可快速升高患者體內TSH水平，一定程度避免甲減持續狀態的副作用，但國內的相關藥物還處于臨床試驗階段，所以通過停服甲狀腺素的做法仍然是臨床最常用的準備方式。因此，甲狀腺乳頭狀癌碘治療前停藥導致的短期醫源性甲減可以導致全套血脂指標水平升高，在此甲減狀態下越嚴重的甲減可產生越高的血脂水平，同時男性患者與中老年患者也可伴隨更高的血脂水平，相應心腦血管疾病風險隨之提升，臨床日常工作中應加強重視，綜合考慮碘治療前的準備方案。