來曲唑和氯米芬治療極嚴重少精子癥的療效分析

甄國志 林 冰 麥福勁 葉 宇 曹健欣 梁宇玲

廣東醫科大學順德婦女兒童醫院生殖醫學中心(順德 528300)

據世界衛生組織統計，目前不育癥發生率約15%，其中男方因素占40%～50%，研究顯示，男性不育癥發病率中精子異常占10% 左右[1- 2]，其中60%～75%表現為少精、弱精、畸形精子、無精子等[3- 4]，其中嚴重少精子癥約占7%～10%。極嚴重少精子癥是指精子濃度：<1.0×106/mL[5]，是嚴重少精子癥中最嚴重的癥狀，為男性不育主要的因素之一，目前常規治療效果非常不理想。2015年加拿大LENA SALGADO博士首次報道第一次在肥胖不育男性中以低劑量使用來曲唑成功妊娠的報告。隨著近年研究的不斷深入，來曲唑在男性不育方面治療日益增多[6]。來曲唑是一種芳香酶抑制劑，抑制雄激素轉化為雌激素，刺激卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)及黃體生成素(luteinizing hormone，LH)的提高并作用曲精小管，增加精子數量。氯米芬為雌激素拮抗劑，減少內源性雌激素的負反饋，促使LH與FSH的分泌增加，從而促進生精生長。目前臨床治療特發性少精弱精癥常以促激素活性類藥物為主[7],來曲唑、氯米芬是目前少、弱精癥較為常用的藥物，但對極嚴重少精子癥治療國內外罕有報道，目前還沒有特異性有效治療。本中心選自2020—2021年50例極嚴重少精子癥應用曲唑和氯米芬進行治療并分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東醫科大學順德婦女兒童醫院生殖中心男科門診，自2020年1月—2021年12月收治的的特發性極嚴重少精子癥(濃度：<1.0×106/mL)患者50例，A組(來曲唑治療，研究組n=26)；B組(枸櫞酸氯米芬治療，對照組n=24)。納入標準:(1)不育年限≥1年，年齡20～45歲；(2)至少連續2～3次精液常規檢測，精子濃度 <1.0×106/mL，或0～1/HP，診斷：極嚴重少精子癥;(3)同意服用來曲唑，枸櫞酸氯米芬,至少服藥1～3個月。排除標準:(1)既往接受過促性激素藥物治療; (2)染色體異常，Y染色體微缺失等先天病變；(3)血FSH，LH，睪酮(testosterone，T)雌激素(estrogen,E2)異常；(4)生殖系統感染，先天性生殖器官畸形，睪丸腫瘤。本研究經本院醫學研究倫理審查委員會審批通過(倫理批件號：2022016)。

1.2 方法

來曲唑(浙江海正，批號H20133109)，2.5 mg口服， 1次/d， 用藥30 d， 停藥2～3 d后，復查性激素、肝腎功能與精液常規。再連續服用，一般1～3個月。枸櫞酸氯米芬片(高特，批號H20140688)，25 mg/次，1次/d，口服，連續用藥 30 d，停藥5天后，再連續服用，一般1～3個月。

每月監測性激素，如FSH、LH值升高至正常上限2倍及以上，暫時停藥，1周后復查，如FSH、LH值在正常值上限2倍以下，再次用藥。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 治療效果

A組給藥后1個月、3個月精液分析精子濃度較B組升高，(4.5±3.1) vs (2.0±1.3)；(8.3±3.5) vs (2.0±1.8)，P<0.05，最終通過卵胞漿內單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)/體外受精胚胎移植A組妊娠16例(61.5%)，B組妊娠11例(45%)，差異有統計學意義，見表1。

表1 治療前、后精子濃度(106/mL)及結局比較

2.2 性激素水平變化

治療前，2組的FSH、LH、T水平均無差異(P>0.05)，治療3月后A組的血FSH、LH、T升高[(5.9±3.8) vs (20.3±2.6)；(3.6±2.8) vs (9.5±5.7)；(13.6±10.5) vs (25.3±10.8)，P<0.05]，A組E2水平降低[(36.8±20.6) vs (7.6±2.5)，P<0.05)]，B組FSH、LH、T水平提高[(6.1±2.5) vs (17.3±3.7)；(2.9±2.6) vs (7.6±4.5)；(12.5±11.2) vs (17.6±9.6)]，差異有統計學意義(P<0.05) 。A組E2水平治療前后差異有統計學意義[(36.8±20.6) vs (7.6±2.5)，P<0.05]，B組E2水平治療前后差異無統計學意義[(33.7±19.5) vs (36.5±4.7)，P>0.05]；A、B組間的比較，A組治療1月、3月后E2水平較B組降低[(14.3±3.6) vs (34.6±6.8)；(7.6±2.5) vs (15.6±5.9)]，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前、后內分泌激素變化

2.3 用藥后不良反應

所有患者在每次服藥后每個月監測肝、腎功能，均未見異常。最終3例(A組2例、B組1例)出現惡心、食欲下降，停藥后自行消失。28例(A組20例、B組8例)用藥后出現明顯性欲下降，A組較B組差異性明顯。停藥后自行恢復。

3 討 論

有研究顯示，嚴重少精子癥大部分病因未明確。極嚴重少精子癥是嚴重少精子癥中最嚴重的癥狀，常規治療無明顯效果，目前還沒有特異性的有效治療。

目前輔助生殖技術中治療嚴重少精子癥最有效的方法是ICSI[8]，但極嚴重少精子，可能使胚胎學家面將臨無可利用精子(活精)或無精子的可能，從而影響受精率、優質胚胎形成率。因此，改善精子數量、質量，提高實驗室胚胎專家在ICSI對優選精子自由度，甚至達降級至體外受精胚胎移植或人工授精治療存在可能。

近年來，來曲唑逐漸用于男性不育患者，在輔助生殖技術中應用越來越廣[9- 10]。Patry 等[11]2009年首次采用來曲唑治療1例特發性非梗阻性無精癥患者， 服用4個月后睪丸活檢證實出現活躍的精子。Caval lini等[12]2013年報道了6例未行睪丸病理檢查的無精癥患者接受來曲唑治療，精液中全部可見精子。但歐陽海等[13]2017年研究報道，未發現來曲唑可以改變睪丸的病理結構，也未發現其能改善精子發生，提示來曲唑在治療非梗阻性無精癥患者中并無明顯優勢。但大多數研究顯示，來曲唑可以改變睪丸的病理結構，改善睪丸內環境、促進精子發生。來曲唑是(P450)芳香化酶抑制劑，通過抑制T到E2的轉化，使E2水平明顯下降，E2水平下降，就會影響垂體―下丘腦―性腺軸的負反饋，垂體加速GNRH釋放。進一步促進下丘腦釋放FSH和LH，FSH是精子發生的始發和啟動的主要調節者，FSH直接作用于SERTOLI細胞，促進精子的發生，LH作用于睪丸Leydig細胞，增加T的分泌，一方面維持正常的血漿T水平，另一方面維持比外周循環高100倍的睪丸內T濃度，T高水平反饋抑制LH的釋放，刺激FSH的分泌，高濃度的T作用于曲細精管，協同FSH大大增強了精子的生成。同時適量的E2可刺激生殖母細胞的增殖，E2過高或過低均可導致精子數量的下降。T/E 2平衡在精子形成和生育功能調節中起到重要的作用[14]，氯米芬可通過對下丘腦內有效雌激素受體部位的競爭結合，雌性激素被置換出，負反饋調節患者的性腺軸，刺激患者下丘腦垂體，加快FSH、LH的分泌，進而加速精子的產生[15]，來曲唑和氯米芬的作用機制不同，本研究發現其促進精子生成的結果有較大的差異性，來曲唑研究組能明顯提高FSH、LH、T水平，E2水平降低較氯米芬組尤為顯著。精確調節，平衡T/E2比值。田芙穎等[16]研究表明，促性腺激素濃度正常的嚴重少精子癥(精子濃度<5.0×106mL)患者可用來曲唑治療，能明顯提高精子濃度、精子活動率。王宇剛等[17]研究認為，來曲唑通過抑制P450arom的活性，降低T向E2轉變，明顯提高FSH、LH、T，能更加精準, 更能顯著提高精子數量、精子活力,最終提高妊娠率[17]。均與本研究結果較一致。

同時來曲唑和氯米芬治療存在一些副作用，其中3例出現惡心、腹脹、食欲下降，A組20例(76.9%)，B組8例(33.3%) 患者用藥后性欲明顯下降，但均在停藥后均自行恢復。性欲下降和E2明顯下降有關[18]。另外還需注意藥物對肝功能的影響，密切觀察。

綜上所述，來曲唑能通過明顯提高血FSH、LH、T水，降低血E2，改變T/E 2比值，改善睪丸內環境，生精功能得到明顯改善，治療效果明顯優于氯米芬，為極嚴重少精子癥治療提供一個經濟、簡便、新的治療方案。由于病例較少，本研究結論有待更大樣本量、多中心的數據及更多的研究加以驗證。