妊娠期肝內膽汁淤積癥的圍產結局分析

梁紫燕 譚小華 石碧君 賈春宏 黃 儀 崔其亮

廣州醫科大學附屬第三醫院兒科(廣州 510150)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)是妊娠中、晚期特有的并發癥，ICP對孕婦本人影響較小，主要表現為妊娠中晚期沒有皮損的皮膚瘙癢，可合并輕度黃疸，血清生化可出現轉氨酶和膽紅素的輕中度升高和總膽汁酸(total bile acid，TBA)的升高。但ICP對胎兒影響較大，可發生胎兒窘迫、妊娠晚期不可預測的胎兒突然死亡、新生兒窒息、早產等不良圍產結局[1- 2]。有報道指出，ICP是發生早產的重要相關因素，增加不良圍產結局的發生風險。近年來，對該疾病對母嬰危害性的研究仍是產兒科關注的熱點，為此，本文擬通過對我院近兩年ICP孕產婦及其新生兒圍產結局問題的探討，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2010年3月—2020年3月在我院分娩的單胎妊娠ICP孕婦249例為觀察組；同期在我院分娩的正常單胎孕婦249例為對照組。

納入標準：ICP符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)》[1]標準要求：出現其他原因無法解釋的皮膚瘙癢，一般始于手掌和腳掌，隨后逐漸加劇到肢體、軀干、顏面部等；TBA≥10 μmol/L，或TBA水平正常，但其他原因無法解釋的肝功能異常。ICP孕婦根據臨床表現及血清TBA水平分成病變輕度組(10 μmol/L≤TBA<40 μmol/L)和病變重度組(TBA≥40 μmol/L)。

排除標準：①合并病毒性肝炎、免疫學肝病，脂肪肝等消化系統疾病；②合并妊娠期高血壓疾病；③合并糖尿病。

觀察組和對照組的孕產婦年齡、孕次、產次、是否初產、體質量指數(body mass index，BMI)水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。病變輕度組170例(68.27%)，重度組79例(31.73%)，2組的孕產婦年齡、孕次、產次、是否初產、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。其中重度組TBA均值為(70.09±38.36)μmol/L，輕度組TBA均值為(22.95±8.02)μmol/L，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 觀察組和對照組的母親一般資料比較

1.2 診斷標準

胎兒結局：早產、胎兒窘迫、羊水污染等符合人民衛生出版社《婦產科學》、《兒科學》第9版所制定標準。

新生兒并發癥等：低體質量兒、小于胎齡兒、新生兒窒息、新生兒肺炎、新生兒黃疸、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis of the newborn，NEC)等符合《實用新生兒》(第5版)所定標準。

1.3 檢測方法

靜脈采血3～5 mL，離心分離血清，采用全自動生化儀測定孕婦分娩期血清TBA。操作均按照試劑盒說明書進行。

1.4 觀察指標

1.4.1 比較觀察組和對照組的剖宮產率、圍產兒結局、新生兒出生體格發育情況。

1.4.2 觀察組分為病變輕度組和重度組，比較2組的剖宮產率、圍產兒結局、新生兒出生體格發育情況。

1.4.3 分析TBA與圍產結局的相關性。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 觀察組和對照組2組死胎發生情況的對比。

觀察組死胎2%(5/254)；對照組死胎0例。

2.2 觀察組和對照組2組早產發生率的對比

觀察組早產發生率為24.9%(62/249)，對照組按觀察組早產足月等比例、年份隨機抽取，對照組早產發生率為24.9%(62/249)。

2.3 觀察組和對照組的新生兒出生情況及比較

觀察組羊水污染、剖宮產的發生率明顯高于對照組；觀察組出生胎齡、新生兒出生體質量明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；2組的胎兒窘迫發生率和新生兒出生身長、頭圍以及出生體質量、身長、頭圍在生長曲線(Fenton曲線)上0.05)，見表3。

表3 觀察組和對照組的新生兒出生資料比較

2.4 觀察組和對照組的新生兒住院期間主要并發癥及比較

觀察組新生兒NRDS、黃疸發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組新生兒的窒息、新生兒感染、NEC、肺炎、BPD發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05),見下表4。

表4 觀察組和對照組新生兒期間主要并發癥比較 n=249,n(%)

2.5 觀察組和對照組新生兒中早產兒的出生情況及比較

觀察組中的早產兒羊水污染、剖宮產發生率高于對照組；觀察組中的早產兒出生體質量低于對照組，以上差異均有統計學意義(P<0.05)；2組早產兒的胎兒窘迫發生率及胎齡差異均無統計學差異(P>0.05)；2組早產兒的出生身長、頭圍以及出生體質量、身長、頭圍0.05)，見表5。

表5 觀察組和對照組早產兒的出生資料比較

2.6 觀察組和對照組中的早產兒住院期間主要并發癥及比較

觀察組中早產兒的NRDS、新生兒黃疸發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組早產兒的新生兒窒息、新生兒感染、NEC、肺炎、BPD、早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity，ROP)的發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 觀察組和對照組早產兒的新生兒期間主要并發癥比較 [n=62,n(%)]

2.7 ICP孕婦重度組和輕度組的新生兒出生資料及比較

ICP孕婦重度組羊水污染、剖宮產的發生率高于輕度組，新生兒出生胎齡小于輕度組，差異均有統計學意義(P<0.05)；重度組新生兒出生體質量、身長及身長0.05)，見表7。

表7 觀察組重度組和輕度組新生兒出生資料的比較

2.8 ICP孕婦重度組和輕度組的新生兒主要并發癥及比較

重度組的新生兒黃疸、NRDS、新生兒感染、早產的發生率高于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組的窒息、NEC、肺炎、BPD、ROP發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表8。

表8 觀察組中重度組和輕度組的新生兒期間主要并發癥比較 n(%)

2.9 ICP組發生早產的多因素分析

在ICP組中，早產發生率較對照組增高，而早產的發生與母親孕次、產次、年齡、BMI及TBA水平等因素相關，故在ICP組中以單因素分析中有統計學意義的變量為自變量，以是否早產為因變量(1=早產；0=足月)，進行多因素Logistic回歸分析，結果提示ICP孕婦TBA值是其發生早產的獨立危險因素(P<0.05)，見表9。

表9 ICP組發生早產的相關因素分析

3 討 論

ICP是妊娠中晚期的常見并發癥，與早產、羊水污染、胎兒窘迫或窒息等多種不良妊娠結局有密切關系[3]。目前對ICP的發病機制尚未完全明確，多數學者認為與激素水平、環境、遺傳等多種因素相關[1- 2,4]。Caroline Ovadia等[5- 6]的一項薈萃分析提示，ICP疾病嚴重程度可增加不良圍產期結局的風險，ICP孕婦胎兒死亡的兩種模型結果與高膽汁酸導致不良妊娠結局的證據相一致，TBA水平升高與胎兒心律失常和胎盤血管痙攣相關。Sebiha Ozkan等[7]提出，ICP與早產、胎兒窘迫和宮內胎兒猝死有關。陳敦金等[8- 10]報道中國妊娠≥28周孕產婦的死胎發生率約為1%,本研究中觀察組5例死胎，發生率約2%(5/254)，與對照組比較明顯偏高，提示ICP孕婦易于出現死胎。目前ICP引致死胎的原因及其發生機制尚未明確，可能是高膽汁酸引起胎兒心律失常至心跳驟停而發生胎死宮內[11]；高膽汁酸可刺激胎盤絨毛血管而發生血管嚴重收縮，造成胎兒突然缺氧而猝死于宮內[11]。因此，ICP尤其是重度ICP是妊娠期中晚期死胎的常見原因，臨床中需要針對這類孕婦加強管理，減少不良圍產結局的發生。

有資料顯示，我國人群2015—2016年早產率是7.3%[12]，本研究中觀察組早產發生率為24.9%，遠高于我國普通人群的早產發生率。早產是發生各種新生兒并發癥及不良預后的主要原因，包括NRDS、BPD、神經行為發育遲緩、聽力視力問題等，給患兒及其家庭和社會帶來較大的經濟和心理壓力[13]。Joanna Piechota等[14]對多篇文獻的回顧性分析中發現，ICP會增加發生早產20%～60%的風險，母體TBA升高會增加對胎兒有害影響的風險。田麗莉等[15]研究發現，TBA預測ICP所致早產的最佳臨界值為48 μmol/L,此時TBA預測ICP所致早產的敏感度為67.2%,特異度為59.6%。陳學海等[16]認為，當TBA≥40 μmol/L時，胎兒發生不良結局的風險十分顯著。本研究中ICP孕婦TBA水平與早產的發生有相關性，TBA是其發生早產的危險因素(r=0.029，P<0.05)。張麗霞等[17]研究發現血清甘膽酸、TBA水平與ICP患者早產的發生有關，二者高表達可增加ICP患者早產風險。《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)》[1]建議重度ICP孕婦在孕34～37周終止妊娠，其目的是為了避免或降低此類孕產婦及新生兒的不良圍產結局的發生，但同時也導致了醫源性早產，從而增加早產的總體發生率。

本研究的觀察組和對照組以及按早產兒、ICP病變程度分亞組比較，均提示ICP、尤其是重度ICP，會導致羊水污染、剖宮產、NRDS、新生兒黃疸等不良圍產結局發生率的明顯升高。高濃度膽酸可引起ICP患者胎盤組織凋亡，相關蛋白表達增加以及絨毛滋養細胞過度凋亡，可導致胎兒窘迫的發生[2]，胎兒窘迫易引起新生兒窒息，盡管本研究中新生兒窒息發生率觀察組和對照組比較無差異，但其發生率分別為2.8%和0.4%，提示病變組新生兒有更易發生出生時窒息的趨勢。有報道認為，ICP尤其是重度ICP母親所生新生兒的新生兒黃疸發病率明顯升高，可能與高膽汁酸導致患兒肝臟功能障礙有關[18]。本研究中，重度組的新生兒的出生體質量、身長明顯比輕度組低，可能與宮內發育時母體過高的TBA水平影響胎盤功能，從而影響胎兒營養攝取、體內蛋白合成，導致宮內體格發育落后，其機制未明。吳潮麗等[19]最新研究發現，非編碼RNA linc02527在ICP孕婦胎盤中的表達量最高，其次為大腦、胎兒組織和心臟，參與了ICP胎兒生長受限的發生。

本研究存在局限性。如未能控制因無醫學指證剖宮產引起的混雜效應，影響醫源性早產風險的估計；一般認為，TBA水平與分娩結局密切相關，重度ICP與早產的關系更密切[20- 21]，早發型ICP的定義妊娠28周以前發病的ICP，但本文未對ICP的類型進行區分；賈小燕等[22]認為，ICP發病孕周越早，圍產不良結局發生率越高。TBA對胎兒產生的不良影響[23]，與高TBA影響胎兒的持續時間有關，本文未對此進行分析[24- 25]。

綜上所述，ICP對妊娠結局影響顯著，規范ICP孕婦的管理，包括嚴格執行我國制定相關診療指南，對改善圍產不良結局有重要意義。ICP 產婦明確診斷后，需要密切監護胎兒宮內情況，早發現、早診斷、合理治療，適時終止妊娠，減少圍產不良結局發生率，提高母嬰生存質量。目前ICP發病原因仍然不明確，現有常規胎兒監護手段仍然無法預測胎兒宮內情況，ICP對圍產結局影響仍需要進一步研究。