影響先天性甲狀腺功能減低癥不同轉歸的早期因素

劉小瑜 廖燕霞 林 芬

梅州市婦幼保健計劃生育服務中心兒童保健科(梅州 514021)

先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism，CH)主要影響兒童的體格和智能發育，是兒科常見的內分泌疾病。根據疾病轉歸分為持續性甲狀腺功能減低癥(permanent congenital hypothyroidism，PCH)與暫時性甲狀腺功能減低癥(transient congenital hypothyroidism，TCH)。隨著國內新生兒篩查工作的廣泛推開，篩查檢測方法不斷改進，靈敏度持續增加，CH檢出率明顯提高，其中多為受各種因素影響引起的促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高[1]。本研究旨在尋求早期區別PCH與TCH的因子，為探索更完善的診治、隨訪方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照《新生兒疾病篩查技術規范(2010版)》的要求，對2013年12月—2017年3月在本市出生的新生兒進行篩查。根據《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》的要求，TSH升高，血清游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)降低，確診為CH，共126例。CH患兒予左甲狀腺素鈉片 (levothyroxine sodium，LT4)口服替代治療，個性化用藥，定期隨訪至3歲，試停藥失敗者診斷為PCH。CH患兒隨訪滿2～3年后停藥，并繼續隨訪滿1年無復發者診斷為TCH。126例CH患兒因各種原因轉診或失訪，最終獲得有效病例80例，其中PCH 29例， TCH 51例。PCH與TCH患兒中各有1 例早產兒。

1.2 方法

1.2.1 篩查方法：按《新生兒疾病篩查技術規范2010》的篩查要求，對2013年12月—至2017年3月在本市出生后72小時～7天的新生兒采集干血片，用酶聯免疫熒光分析法測TSH值 。若TSH≥9.5 mIU/L 為篩查陽性。召回采用電化學發光法測定靜脈血TSH和游離甲狀腺素FT4的水平進行確診。

1.2.2 診斷、隨訪方法：按《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》的要求，TSH升高，FT4降低，確診為CH的患兒立即予左甲狀腺素鈉片口服。同時查甲狀腺彩超，了解甲狀腺發育情況。凡彩超顯示甲狀腺缺如、發育不全視為異常。根據患兒血清TSH和 FT4水平逐步調整藥量。首次治療后2周復查甲功，每次調整劑量后1個月復查。若患兒甲功正常，1歲以內每2～3個月復查1次，1～3歲每3～4月復查1次，3歲以上每6個月復查1次。維持患兒TSH在正常范圍，FT4在平均值至正常上限范圍之內。每次復查時均進行體格檢查，每年查1次甲狀腺彩超。定期進行發育評估。

1.2.3 停藥方法與判定標準：按《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》的治療規則，在正規治療2～3年后試停藥1個月，若TSH 及 FT4正常，繼續停藥隨訪1年以上甲功均維持在正常范圍者為TCH，否則為PCH。如LT4劑量較大，可先減至原劑量一半，1個月后復查甲功正常者，再停藥繼續隨訪甲功，了解其轉歸。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 2組臨床情況比較

本研究共入選CH患兒80例，經2～3年隨訪后有51例患兒確診為TCH，29例為PCH。2組患兒在初篩TSH值、TSH恢復正常所需劑量、試停藥時LT4的劑量、早期甲狀腺發育方面差異有統計學意義(P<0.05)。在性別、孕周、初次FT4值方面差異無統計學意義，見表1。

表1 PCH與TCH患兒臨床基本情況比較

2.2 2組患兒早期預測因素ROC曲線

初篩TSH值對區分PCH與TCH的有效性見圖一。通過ROC曲線分析可知，預測2組患兒轉歸的最佳初篩TSH臨界值為37.825 mIU/L(AUC=0.745；靈敏度0.897；特異度0.490)。為驗證該數據是否可準確判斷患兒轉歸，對所有入選的CH病例初篩TSH 值進行評估，預測準確率為63.75%[(26+25)/80]，見表2。

表2 區分PCH與TCH最佳初篩TSH值驗證[n(%)]

根據患兒臨床情況比較結果，為進一步尋求早期預測轉歸的臨床因素，本研究對2組患兒出生后不同月齡LT4用藥劑量進行分析。以出生后第一個月每公斤體質量每天用藥劑量μg/(kg·d)為第1個月劑量，出生后第二個月每公斤質量每天用藥劑量為第2個月劑量，由此類推。從圖2、圖3可見，ROC曲線下面積與月齡成正比。提示2組間的區別隨月齡的增大而增大。由表3可見出生第4月齡開始 PCH 與 TCH的LT4用藥劑量的ROC曲線分析結果有診斷意義，根據約登指數，找出第4～24月齡的用藥臨界值并驗證其準確率，分析得第8月齡LT4劑量3.38 μg/(kg·d)，預測準確率為75%[(17+43)/80]，可早期預測CH的轉歸。

表3 區分 PCH 與 TCH的LT4用藥劑量的ROC曲線分析結果及驗證

3 討 論

隨著新生兒疾病篩查技術的不斷完善，靈敏度增加，CH檢出率提高，發病率也有所上升。根據《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》規定CH按疾病轉歸可分為PCH和TCH。PCH因甲狀腺激素持續缺乏，患兒需要終身替代治療；TCH因其甲狀腺功能可恢復正常，替代治療2～3年后可停藥[2]。為避免過度治療，探索個性化治療方案，本研究嘗試尋找可影響CH疾病轉歸的早期因素。

3.1 2組患兒基本臨床情況進行對比、分析

本研究發現PCH與TCH 2組患兒在初篩TSH值、TSH恢復正常所需劑量、早期甲狀腺超聲結果方面的差異有統計學意義。而在性別、孕周、初次FT4值方面的差異無統計學意義。提示初篩TSH值、TSH恢復正常所需劑量、早期甲狀腺超聲結果對CH的疾病轉歸存在一定關聯。本研究對2組患兒的初篩TSH值進行ROC曲線分析，發現初篩TSH值在37.825 mIU/L(AUC=0.745; 靈敏度0.897；特異度0.490)時，預測準確率63.75%[(26+25)/80]。該臨界值與Kang MJ等[3]發現的區分TCH和PCH的顯著預測因素初篩TSH臨界值31 mIU/L相近。另外，有文獻報道[4]，早期甲狀腺超聲檢查可以預測PCH和TCH，與本研究結論一致。主要是通過超聲檢查明確甲狀腺形態是否正常。Habib A等[5]、Oron T等[6]研究發現確診時首次的靜脈血TSH值對預測PCH和TCH也有統計學意義，因本研究病例確診TSH值在≥100 μIU/mL時，無明確標出具體數據，可比性不強，故未納入研究范圍。

3.2 從2組隨訪治療方案進行分析

本研究在2組患兒隨訪治療過程中發現PCH與TCH 2組患兒用藥劑量也不同。首先，2組治療后TSH恢復正常所需劑量對比有統計學意義，TSH恢復正常所需劑量PCH明顯大于TCH(P<0.05)。其次，通過2組出生后每月齡每天所需LT4劑量的ROC曲線可知第8個月齡的LT4用藥劑量臨界值3.38 μg/(kg·d)(AUC =0.759,靈敏度 0.586，特異度 0.843)可早期區分PCH與TCH。經驗證后顯示該臨界值預測準確率為75%[(17+43)/80]。從表3可見，第4個月齡開始AUC>0.7,說明臨界值有一定準確性，從第4～7個月齡臨界值預測的準確率有波動。而第8個月開始每個月齡的臨界值預測準確率逐漸上升，表明取該月用藥臨界值有助于早期識別PCH與TCH。關于通過治療劑量區分PCH與TCH，國外文獻報道較多。Oron T等[6]通過隨訪142例CH患兒發現確診時的 TSH 和治療中的 L-T4 劑量可以更好的區分PCH和TCH。ITONAGA T等[7]隨訪99例CH患兒發現，1歲時LT4劑量在4.7 μg/(kg·d)以上和1.8 μg/(kg·d)以下可能有助于分別預測PCH和TCH。Saba C等[8]研究92例CH 患兒發現6 個月齡時 LT4 劑量需求的截止值為 3.2 μg/(kg·d)，低于此閾值的患兒可預測是TCH。Asena M等[9]發現無論病因如何，對于區分永久性患者和暫時性患者，6 個月時 LT4 劑量的最佳臨界值為2 μg/(kg·d)。本研究發現出生后第8個月用藥劑量臨界值3.38 μg/(kg·d)可早期區分PCH和TCH，與上述作者的最佳劑量臨界值不盡相同，考慮與各地CH相關基因有關，未來有必要使用和CH相關基因的二代測序進行前瞻性研究，以確定更準確的 CH 病程和結果預測特征[6]。

本研究有10個TCH患兒在隨訪過程中出現TSH正常，伴FT4升高，予及時減量，提前停藥，隨訪甲功1～2年均正常。TCH組試停藥時LT4劑量為(1.55±0.45)μg/(kg·d)，對比PCH組試停藥時的LT4劑量(3.29±1.06)μg/(kg·d)在統計學上有顯著差異(P<0.05)。與Kara C等[10]研究發現的早期停止治療的唯一指征是低劑量的L-甲狀腺素，停藥時劑量為(1.25±0.27)μg/(kg·d)相似。提示TCH患兒在隨訪過程中應注意劑量的調整，避免過度治療。

綜上所述，結合初篩TSH值、出生后LT4用藥劑量及早期甲狀腺超聲檢查結果，可早期預測CH患兒的臨床轉歸。對探索更完善的診治、隨訪方案，減少過度治療有重要意義。本研究樣本數尚少，未進行CH相關基因檢測，結論具有區域性特點，還有待進行全國多中心選取大樣本數據進一步研究。