新技術新理念為腦血管病診療帶來新機遇

文圖/《中國醫藥科學》 趙 海 潘 鋒

近年來，新技術、新材料的發展極大地推動了醫療技術的進步，使得腦血管病臨床干預手段更加精準化、創新化，診療流程更加標準化、系統化、高效化，從而有力地提升了腦血管病干預效果和醫療服務質量。在日前舉行的中國卒中學會第八屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2022（CSA&TISC 2022）上，多位國內神經病學領域知名專家分享了最新腦血管病領域新技術、新理念、新成果，為指導臨床一線腦血管病診療提供了更先進的技術和更全面的思維。

抗炎有望成為卒中治療新策略

戚曉昆教授出席學術論壇

中華醫學會神經病學分會常委、全軍神經內科學專業委員會主任委員、解放軍總醫院第六醫學中心戚曉昆教授說，中國卒中發病率居全球首位且正以每年8.7%的速度上升，每年新發卒中患者約達460萬人，其中約82%患者是缺血性卒中。目前對于腦缺血損傷的主要病理生理機制研究除了在細胞能量耗竭和酸中毒、氧自由基損傷、神經細胞內鈣超載、興奮性氨基酸毒性等方面外，還轉向了炎性細胞因子，尤其是缺血組織的炎癥細胞反應及作用機制等。實際上，炎癥反應在卒中急性期早期就已存在并伴隨損傷病程持續進行，其程度與卒中的嚴重程度及其預后相關。有研究發現，在腦損傷發生之后存在于中樞神經系統的小膠質細胞最先被激活，激活的小膠質細胞通過釋放趨化因子等招募外周的中性粒細胞、淋巴細胞向受損腦區遷移，并釋放促炎細胞因子、活性氧類（ROS）和基質金屬蛋白酶，從而加重了腦實質損傷和血腦屏障（BBB）破壞。缺血性卒中急性期的神經炎癥最終可能導致BBB破壞、神經元損傷、血管衰老等一系列腦損傷，理解卒中后炎癥出現的機制并加以調控將是一種極具潛力的卒中治療策略。

戚曉昆教授介紹，缺血性卒中后炎癥反應的啟動主要是通過三條途徑，卒中具有復雜的病理生理機制，多項研究支持免疫炎癥反應貫穿卒中后腦損傷的整個病理過程，為探索和建立卒中的免疫治療提供了理論依據。炎癥反應在卒中后會迅速啟動并在數小時、數日、數周內發展，這為卒中后炎癥過程提供靶向治療與干預提供了相應的時機，越早干預越能減少損傷。

戚曉昆教授介紹，隨著對卒中后神經炎癥認識的深入，研究者們開展了大量的臨床前研究和臨床研究，但真正在臨床上取得顯著療效的藥物注冊尚少。α4-整合素是炎癥過程中的關鍵分子，那他珠單抗則是靶向α4-整合素的單克隆CD49抗體。在臨床前研究中，采用那他珠單抗治療可減少卒中后的梗死體積，抑制外周炎癥細胞的浸潤，但在探究那他珠單抗對急性缺血性卒中臨床療效的ACTIONⅠ與ACTIONⅡ的這兩項臨床試驗中，那他珠單抗均未顯示出顯著的療效。右莰醇能夠顯著降低腦缺血再灌注后TNF-α、誘導型一氧化氮合酶、IL-1β、環氧化酶-2的表達，顯示出顯著的抗炎作用。另有研究表明自由基也會加劇神經炎癥反應，而依達拉奉具有清除氧自由基的作用，可清除卒中后缺血缺氧后釋放出的大量氧自由基，避免神經功能的進一步損傷。兩種活性成分以4∶1的比例配伍組成的依達拉奉右莰醇注射用濃溶液的Ⅲ期臨床研究結果以開篇論著形式發表在Stroke雜志上，結果顯示了依達拉奉和右莰醇的協同作用，該研究的陽性結果為全球神經保護藥物研發帶來了希望。

戚曉昆教授表示，對缺血性卒中后免疫炎癥反應的控制有望成為卒中治療新靶點，卒中后的神經炎癥反應在原發性腦損傷后即刻啟動，也是造成繼發性腦損傷的重要因素之一。通過開發靶向炎癥機制的藥物治療缺血性卒中已在臨床前試驗中取得了令人鼓舞的進展，然而大多數仍局限在細胞水平和動物研究。近年來，旨在治療卒中的多種神經保護劑的基礎研究展現出了積極結果，當前針對多炎癥靶點的神經保護劑的探索曙光初現，為探索卒中治療新方法提供了新的機遇。

早期抗凝治療可能有效

中國醫師協會神經內科醫師分會委員（常委）、中國卒中學會常務理事、浙江大學醫學院附屬第一醫院羅本燕教授介紹說，13%～26%的急性缺血性卒中與非瓣膜性房顫（最常見的心律失常類型）有關，且這一比例隨患者年齡的增加而上升。既往觀察性研究數據包括了來自隨機對照試驗中的對照組的數據，研究發現在沒有抗凝治療的情況下，房顫相關缺血性卒中后14 d內早期再發的風險為0.5%～1.3%/天。通過對缺血性卒中48 h內使用肝素的隨機對照試驗中的房顫患者亞組薈萃分析顯示，未發現復發性缺血性卒中的風險顯著降低，而顱內出血的風險卻顯著增加。盡管該類患者早期卒中復發的風險較高，但早期抗凝會增加顱內出血的風險包括梗死后出血轉化，因而對此類患者何時啟動抗凝治療一直以來是一個長期、常見且未解決的挑戰性問題。

羅本燕教授介紹說，在許多國家VKA仍然推薦作為一線治療方法。自2010年起，阿哌沙班、達比加群、艾多沙班和利伐沙班四種新型口服抗凝藥物被批準用于非瓣膜房顫患者。現有指南或專家共識對于房顫相關缺血性卒中后何時以及如何使用口服抗凝治療的推薦意見并不完全一致。2013年歐洲心臟病協會歐洲心律協會（EHRAESC）根據“大面積梗死（引起嚴重卒中癥狀）比小片梗死更容易發生出血轉換”，推薦了“1-3-6-12原則”。盡管時間點和卒中嚴重程度的定義僅基于專家意見，但該原則已經被不同的協會和不同國家修訂后采用。1-3-6-12原則是：短暫性腦缺血發作（TIA）后，當天就可以抗凝；輕度卒中（NIHSS＜8分），3 d后抗凝；中 度 卒 中（NIHSS8～ 15分），約6 d左右后抗凝；嚴重卒中（NIHSS≥16分），12 d以后抗凝。

羅本燕教授介紹了有關既往研究及目前研究情況。VISTA研究顯示，房顫患者卒中發病后2～3 d開始抗凝治療（VKA）與超過3 d開始使用相比，90 d內缺血性卒中復發率更低，為2.3%對5.8%，抗凝組90 d功能良好（mRS≤2）的比例更高。RAF研究前瞻性納入了1029例房顫卒中患者，12.1% 使用NOACs，觀察不同抗栓治療對主要終點事件（復發性卒中/TIA及全身栓塞性事件，90 d內癥狀性ICH）的影響，經Cox回歸分析發現急性卒中后4～14 d內啟動抗凝治療，缺血性及出血性事件發生風險明顯低于4 d內及14 d后。RAFNOAC研究表明，2 d內啟動新型口服抗凝藥的患者卒中復發或出血率為12.4%，3～14 d啟動為2.1%，14 d后啟動為9.1%。因此，急性卒中后3～14 d內啟動NOACs治療，缺血性和出血性事件發生風險較低。來自日本的SAMURAI-NVAF研究提示，早期抗凝安全且有效，尤其對于輕型卒中患者。

首都醫科大學宣武醫院張艷教授介紹，近些年來，生命支持手段的發展，使得該類患者的病死率降低，但存活患者的神經功能預后并不理想。以往所有藥物神經保護的臨床試驗均不理想，低溫治療成為公認的可能有效的神經保護方法。低溫治療的神經保護機制包括避免血-腦屏障破壞、降低細胞能量消耗、減少自由基形成、減輕興奮性神經介質毒性、減輕炎癥反應以及降低顱內壓作用，從而發揮神經保護作用。低溫治療技術可明顯提高嚴重中樞神經系統損傷患者的生存率，減輕后遺癥的發生率及嚴重程度。低溫治療方式包括輸注冰鹽水、體表降溫、鼻腔內降溫、頭盔/冰帽降溫、血管內低溫，低溫治療適應人群或疾病包括心肺復蘇后缺血缺氧性腦病，大面積腦梗死，癲癇持續狀態，其他伴嚴重腦水腫的神經系統疾病。低溫治療過程中需要嚴密監測并發癥：心律失常、低血壓、心輸出量降低，血小板降低，凝血功能障礙，出血，肺部感染，感染性休克，下肢深靜脈血栓等。并需要注意復溫反跳性高顱壓。

支架治療與單純藥物治療效果相當

顱內動脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）是全球范圍內導致卒中發生的主要原因之一，國際著名學術期刊JAMA于8月9日發表了來自中國的腦缺血介入隨機臨床對照研究——CASSISS研究。介入支架置入術等血管內治療一直被視為顱內動脈粥樣硬化狹窄有潛力的治療手段，SAMMPRIS和VISSIT研究是目前全球僅有的兩項對比支架與單純藥物治療的多中心隨機對照研究，結果顯示，支架治療具有較高并發癥，比單純藥物治療更差，對此學術界歷來爭議頗多，而近年來的研究顯示顱內動脈支架還是安全的。為重新評估血管內治療對腦動脈狹窄的安全性和有效性，為國際上腦動脈狹窄治療提供中國證據，在“十二五”國家科技支撐計劃支持下，CASSISS研究（中國血管成形及支架置入術治療癥狀性重度顱內動脈狹窄：一項多中心、隨機對照臨床試驗）應運而生。

CASSISS研究是由首都醫科大學宣武醫院介入放射科主任、神經外科副主任、國家神經疾病醫學中心焦力群教授團隊牽頭，國內8家醫學中心共同完成的一項多中心、隨機對照臨床試驗。該研究共同第一作者為首都醫科大學宣武醫院神經外科、介入放射科副主任醫師高鵬，神經外科主治醫師王韜，北京醫院神經外科主任醫師王大明和加州大學洛杉磯分校David S.Liebeskind教授，通訊作者焦力群教授。

CASSISS研究是目前全球第三個、中國和亞洲第一個多中心RCT研 究。2014年3月 至2016年11月，從8家醫學中心共納入380例缺血事件發作超過3周，表現為TIA或非致殘、非穿支區缺血性卒中，狹窄程度為重度（70%～99%）的顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者。按照1∶1的比例，隨機分為支架聯合藥物治療和單純藥物治療兩組，主要終點為30 d內卒中或死亡及30 d至1年的責任血管區域卒中，次要終點包括2年或3年的責任血管區域卒中或死亡等。隨訪期為3年，2019年11月10日結束最后一名患者的隨訪。最終358例患者符合入組條件并完成試驗，其中支架組為176例，藥物組為181例。主要終點顯示，支架聯合藥物治療與單純藥物治療相比，無顯著統計學差異，5個次要終點也均未顯示出顯著的統計學差異。

研究者認為，對于癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄導致的TIA或缺血性腦卒中患者，在藥物治療的基礎上聯合支架治療與單純的藥物治療相比，30 d內卒中或死亡的風險以及30 d至1年內責任血管區域卒中的風險無顯著差異。結果顯示，在優化患者人群和術者經驗等條件下對于重度腦動脈狹窄的患者，支架聯合藥物治療在預防卒中或死亡方面，與單純藥物治療相當。CASSISS研究以高質量的研究數據和高級別的證據級別為全球腦血管狹窄患者的治療提供了中國方案，打破了國際上對腦動脈狹窄血管內治療的固有結論，推動了我國腦血管疾病防治工作的進步。

首都醫科大學附屬北京天壇醫院院長、中國卒中學會常務副會長王擁軍教授指出，過去一年來中國腦血管病的臨床研究在國際上頻頻發出聲音，一代代年輕學者正在成長起來。20年前，中國腦血管病領域很多方面與發達國家相比還有很大差距，而今日中國腦血管病領域在諸多方面已與發達國家并駕齊驅，不斷讓世界神經科醫師見證了“中國力量”。

腦靜脈病變研究新進展

首都醫科大學宣武醫院吉訓明教授介紹了腦靜脈病變研究新進展。腦功能的穩態依賴于腦動脈和腦靜脈功能的協調，腦靜脈循環由淺靜脈系統和深部靜脈系統組成，容納腦組織近70%的血容量，在維持正常腦灌注方面發揮著至關重要的作用。腦靜脈系統病變可導致包括顱內高壓、血腦屏障破壞、腦脊液循環異常、類淋巴系統功能受損和血流動力學紊亂等廣泛的神經病理損害，常見的腦靜脈病變包括腦靜脈系統血栓形成（CVT）、腦靜脈竇狹窄、頸內靜脈狹窄（IJVS）以及腦動-靜脈畸形（AVM）、硬腦膜動靜脈瘺（DVAF）等。

CVT是由多種原因引起的顱內靜脈系統的血栓形成，以腦靜脈回流受阻、顱內高壓為特征的特殊類型腦血管病。由于CVT臨床癥狀缺乏特異性，其誤診率可達73%，40%的患者存在診斷延遲。目前認為，MRI結合MRV是診斷和隨訪CVT的最佳及首選方法。磁共振黑血成像技術（MRBTI）逐漸被證實是一種對CVT進行早期診斷和定量分析的可靠方法，可為急性期血栓的血管內治療臨床決策提供參考，使CVT誤診率和漏診率降至20%以下。急性期抗凝是CVT的一線治療方案，但30%的患者仍存在治療后的惡性進展，血清D-二聚體聯合纖維蛋白原可預警這一惡性轉化，外周血IL-6、NSE、MMP-9和腦脊液炎癥因子的變化可能在評估CVT嚴重程度、再通情況及功能預后時發揮作用。血管內治療是抗凝失敗重癥患者的有效補救治療手段，天壇醫院針對靜脈竇自身特點及腦靜脈血栓特殊病理性質研發的血栓碎取裝置，在臨床試驗過程中顯示出了巨大的優勢，有望在血管內治療方面實現突破。總體來說，CVT的預后較動脈源性卒中好，約80%的CVT患者康復后沒有身體殘疾，但14%患者存在需要臥床休息的持續嚴重頭痛，超過50%的CVT幸存者有輕微的神經心理困難或抑郁等慢性癥狀，20%～40%的患者無法回歸到原來的工作生活。

吉訓明教授介紹，腦靜脈竇狹窄是因顱腦損傷、顱內腫瘤、蛛網膜顆粒、血栓甚至顱內高壓等因素造成的腦靜脈竇狹窄，以腦靜脈竇回流受阻為特征的腦血管病，其臨床表現與顱內壓升高相關，90%患者存在頑固性頭痛。研究發現，高達93%的特發性顱內高壓（IIH）患者存在腦靜脈竇狹窄所致的腦靜脈回流障礙，并認為腦靜脈竇狹窄造成的靜脈壓力增高是IIH的重要病理環節，約25%的IIH患者發生永久性視力損害。截至目前，IIH的最佳內科治療方案仍無定論，在靜脈竇內植入支架是難治性IIH的一種有效治療手段，壓力測定對靜脈竇支架置入的術前評估至關重要。結合現有研究結果，一般認為腦靜脈壓力梯度（VPG）≥4～8 mmHg是合理的手術指征，但仍需要綜合考慮患者側支代償以及視力損害、顱內壓等臨床因素。

頸內靜脈是人腦組織最主要的靜脈回流通道。多種原因可導致頸內靜脈結構和功能的異常，除了自身管腔內的結構異常外，周圍組織的外在壓迫也是引起其回流障礙的常見原因，因此可將IJVS病因分為壓迫性因素和非壓迫性因素兩類。2020年的幾項研究表明，在外壓性因素中，莖突、橫突造成的骨性壓迫最為常見，約占78.95%；動脈壓迫約占24.21%；胸鎖乳突肌壓迫、淋巴結腫大相對少見。而非壓迫性因素中頸靜脈球高位、乙肝病毒（HBV）感染相對常見。頸內靜脈支架植入術是一種可選擇的治療方法，在一定程度上可有效緩解IJVS引起的顱內高壓相關癥狀，減壓性骨切除術亦可作為由骨質壓迫引起的IJVS的一種潛在的治療策略。

AVM是先天性局灶性腦血管發育異常，動脈與靜脈直接相通而無毛細血管相連所引起的腦血流動力學改變和“盜血”現象，從而出現相應的臨床表現。對于不明原因的頭痛、癲癇發作、腦出血，尤其是有自發性蛛網膜下隙出血史和腦出血史的青年患者，臨床醫師應考慮AVM的可能并行相關影像學檢查以明確診斷，對于破裂出血的AVM可采取手術治療。DVAF是一種獲得性顱內血管畸形，常發生于硬腦膜動脈與靜脈、靜脈竇和皮層靜脈間的異常吻合，最常出現的部位為橫竇、乙狀竇和海綿竇。關于DAVF的形成機制目前研究較少，目前血管內栓塞治療仍在DAVF治療中起到主導作用。

吉訓明教授總結道，以低流速、低壓力、大容量為特點的腦靜脈循環對維持大腦內環境穩態起重要作用，隨著影像學及神經介入學等多學科的發展，其在中樞神經系統疾病發生發展過程中的病理作用逐漸得到重視，臨床醫生對于腦靜脈病變及不明原因顱內壓升高的認識進一步加深，為神經科諸多疑難疾病的診療提供了新視角和新方向。

CHANCE-3研究啟動

CHANCE-3研究啟動

首都醫科大學附屬北京天壇醫院國家神經系統疾病臨床醫學研究中心（簡稱“國家中心”），在會議期間召開CHANCE-3（秋水仙堿治療輕中度缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作高危人群的療效研究）研究啟動會。國家中心課題負責人王擁軍教授回顧了CHANCE系列研究的歷程，介紹了CHANCE-3的研究背景。CHANCE亞組分析發現hs-CRP≥2 mg/L的患者卒中復發風險增加，為此研究者們將聚焦于如何進一步降低卒中患者炎癥殘余風險，CHANCE-3項目應運而生。王擁軍教授表示期待與國際同道和中國神經科同事共同踏上新征程，去探索抗炎治療給缺血性腦血管病患者帶來更健康的生活機會，用科學的力量去征服腦血管病殘余復發風險，去見證和共同鑄就腦血管病研究史上的又一個里程碑。

王擁軍教授介紹，CHANCE-3研究是一項多中心、隨機雙盲、平行對照臨床研究，旨在在發病 24 h內 hs-CRP≥2 mg/L 的輕中度缺血性腦卒中或TIA高危人群患者中，評價秋水仙堿較安慰劑是否能夠降低 90 d內卒中復發風險，以及盡早使用秋水仙堿進行抗炎治療的有效性和安全性，為卒中二級預防提供進一步診療依據。來自國家中心的專家分別介紹了CHANCE-3 研究入選/排除標準，全面系統地介紹了研究目的、研究具體的藥物使用、療效評定、臨床終點事件和不良事件判斷與記錄和研究項目的標準操作流程等。

王擁軍教授表示，回顧CHANCE系列研究啟動、完成的研究歷程，其背后是多位臨床一線腦血管病專家及學者們鍥而不舍的努力與堅持。2013年，CHANCE研究結果在NEJM雜志發表，以最高級別推薦改寫了世界各國指南，由此腦血管病由單抗進入雙抗時代。2021年10月，CHANCE-2作為全球首個藥物基因組驅動的腦血管病Ⅲ期臨床試驗，其研究結果在NEJM雜志發表，開啟了腦血管病精準雙抗時代。CHANCE 系列研究歷經國際同行的反復驗證，最終證實為全球不同種族、不同年齡的缺血性腦血管病患者帶來了新的希望。今年“CHANCE-3”研究正式啟航，期望為卒中二級預防開拓新的思路和方法，期待未來CHANCE-3研究為全球卒中研究進展發出更多的中國聲音，提供更多的源于中國的有力證據。（封面圖為浙江大學醫學院附屬第一醫院羅本燕教授）