新輔助放化療對Ⅰ～Ⅱ期食管癌臨床價值的meta分析

楊 超 楊 昊 劉瑞雪 宗 亮 張力為 張昌明▲

1.新疆醫科大學第一附屬醫院胸外科，新疆烏魯木齊 830054；2.山東省萊西市人民醫院胸外科，山東萊西 266600

食管癌在世界腫瘤發病率中位居第六，病死率第五[1]。大部分發展中國家，仍以食管鱗癌為主，占比約為90%[2]，食管癌多采取積極手術干預的方式，但采用單純手術的方法術后患者生存率低，5年生存率低于25%[3-6]。對于早期食管癌新輔助放化療的療效并未明確，研究表明，與單純手術相比，新輔助放療聯合順鉑加氟尿嘧啶并不能提高食管癌患者的腫瘤完整切除率（R0切除率）或總生存率，但是增加了Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者的圍手術期病死率，該研究也因此停止[7]。為比較Ⅰ～Ⅱ期食管癌新輔助放化療的臨床價值，本研究選取采用新輔助放化療及單純手術的Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者進行meta分析，為今后Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者的治療方式的選擇提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以英文檢索詞esophageal cancer，neoajuvent chemoradiotherapy，esophagectomy，surgery alone 等檢索PubMed、Web of Science等數據庫，以食管癌、新輔助放化療、食管切除術、單純手術等檢索詞檢索中國知網、維普、萬方數據庫等。

1.2 納入標準

①研究對象為Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者；②研究設計為新輔助放化療與單純手術比較；③研究類型為隨機對照試驗（RCT）或回顧性對照研究；④納入文獻能夠提供生存率、病死率、R0切除率等相關數據；⑤語言類型為英文或中文。

1.3 排除標準

①研究對象臨床分期為Ⅲ期及以上食管癌患者；②研究設計為新輔助放療或新輔助化療單一治療方式；③綜述、個案報道、會議、信件等形式；④該文獻是已有文獻的重復；⑤文獻不能提供完整的數據。

1.4 文獻篩選與數據提取

由兩名人員根據關鍵詞、題目、主題詞等進行文獻檢索，遵循納入與排除標準，對于有爭議的地方，再次核對相關數據，必要時進行相關偏倚分析及評價。

1.5 統計學方法

用RevMan 5.4進行數據分析，采用95%置信區間（95%CI）和相對危險度（RR），采用I2作為檢驗統計量進行異質性檢驗，當I2≥50%，所搜集數據之間存在異質性差異，采用隨機效應模型，I2＜50%所搜集數據存在低異質性或者不存在異質性，采用固定效應模型，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初篩后總計751篇文獻，仔細閱讀標題摘要納入24篇，通讀全篇排除13篇文獻，總計納入11篇文獻，4263例患者納入分析，文獻篩選流程圖見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量評價

實施者與參與者雙盲這一項中除1篇外其余均為高風險，參與者和實施者了解干預的相關信息導致實施偏倚。在不全結局數據這項中結局數據指標完整。見圖2～3。

圖2 Cochrane質量評價表

圖3 文獻質量評價總結圖

2.3 結局指標

2.3.1 1年生存率 有10篇[7-16]文獻報道了1年生存率，組間存在異質性（P=0.0001，I2=73%），采用隨機效應模型，1年生存率差異無統計學意義（RR=0.99，95%CI：0.94 ～ 1.06，P=0.87），見圖4。

圖4 1年生存率

2.3.2 3年生存率 共有10篇[7-11，13-17]文獻報道了3年生存率，發現組間存在異質性（P=0.0005，I2=70%），采用隨機效應模型，3年總生存率差異無 統 計 學 意 義（RR=0.92，95%CI：0.81 ～ 1.05，P=0.21），見圖5。

圖5 3年生存率

2.3.3 5 年生存率 共有 8 篇[7，10，12-17]文獻報道了5年生存率，發現組間存在異質性（P＜ 0.00001，I2=88%），采用隨機效應模型，5年總生存率差異無統計學意義（RR=0.94，95%CI：0.73 ～ 1.22，P=0.65），圖6。

圖6 5年生存率

2.3.4 R0 切除率 共 有 7 篇[7-8，10，12-14，17]文 獻 報道了R0切除率，經異質性檢驗，組間存在異質性（P=0.02，I2=61%），采用逐篇剔除的方式，發現剔除Capovilla[17]文獻，I2=41%，考慮該文獻存在混雜偏倚，排除該文獻后，采用固定效應模型，試驗組R0切除率低于對照組，差異有統計學意義（RR=1.09，95%CI：1.05 ～ 1.12，P＜ 0.00001），見圖7。

圖7 R0切除率

2.3.5 術后 30 d 病死率 共有 7 篇[7-10，12-13，17]文獻報道了術后30 d病死率，組間存在異質性（P=0.03，I2=60%），采用隨機效應模型，術后30 d病死率差異無統計學意義（RR=0.91，95%CI：0.42～ 1.96，P=0.81），見圖8。

圖8 術后30 d病死率

2.3.6 術后并發癥發生率 共有4篇[7-9，12]文獻報道了術后并發癥發生率，組間無異質性（P=0.68，I2=0），采用固定效應模型，術后并發癥發生率差異無統計學意義（RR=1.07，95%CI：0.94～ 1.22，P=0.31），圖9。

圖9 術后并發癥發生率

2.4 偏倚分析

在R0切除率分析過程中發現，文獻Capovilla存在混雜偏倚，考慮該文獻于2021年發表，且該文獻結論支持新輔助放化療能有效提高R0切除率、改善預后所致。以縱坐標SElog[RR]，橫坐標logRR，繪制漏斗圖。圖10表示5年生存率，基本對稱，圖11表示R0切除率，結果顯示試驗組低于對照組。3篇[11，14，16]文獻在數據提取過程中選取的為亞組分析，存在一定選擇偏倚。

圖10 5年生存率漏斗圖

圖11 R0切除率漏斗圖

3 討論

目前新輔助治療已成為局部晚期食管癌的標準治療方案，Shapiro等[4]的研究比較了新輔助放化療后手術以及單獨手術對局部晚期可切除食管癌（T1N1M0和T2-3N0-1MO）的預后，既提高術后的病理完全緩解（pCR）率又有顯著的生存獲益。通過近10年隨訪觀察[18]中得到，新輔助放化療在總生存率上提高約13%。Tanaka等[19]研究匯總了來自JCOG9907和JCOG9906兩個臨床試驗的Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌患者數據，NCRTS可顯著改善Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌患者的總生存率。李家鑫[5]的研究納入了451例食管鱗癌患者，分期處于cT1-4N1M0/T4N0M0期，最終得出在局部晚期食管癌患者中，新輔助治療一方面提高了生存率，另一方面并未增加術后不良事件。食管癌的治療方式因食管癌的分期方式往往不同，早期食管癌，多數患者術后無法耐受輔助治療，因此治療重心往往放在新輔助上，另外化療方案、放療劑量、術前分期的方式以及腫瘤切除的完整性等原因，仍存在很多爭議。meta分析最終得出的結論與FFCD9901試驗相比，在術后并發癥方面兩組間差異無統計學意義，R0切除率上試驗組低于對照組。

根據目前的NCCN實踐指南[6]，除非手術切緣陽性，否則不推薦食管鱗癌患者進行術后輔助治療。在我們的研究中，接受食道切除輔助治療的Ⅰ～Ⅱ期疾病患者與僅接受手術治療的患者的總生存期無顯著差異。Javidfar等[20]納入了2003—2006年pT1-3N0-1M0食管中段和下段食管癌患者進行分析，發現手術切緣陽性與生存不良相關。通過多變量分析得出結論，陽性切緣與總生存率降低相關，陽性切緣是Ⅰ～Ⅲ期食管鱗癌患者預后不良的獨立預測因素。

對于cT3N0M0食管癌患者，其特殊的臨床分期，按照不同的分期標準，有人認為處于早期Ⅰ～Ⅱ[21-22]，有人則認為處于晚期ⅠA～Ⅱ[23-24]，這也導致了世界范圍內的一些矛盾。有研究發現，cT3N0腫瘤的淋巴結陽性率高達65%～75%。就第八版食管癌分期[25]來看，對于腺癌cT3N0M0分為Ⅲ期，而對于鱗癌cT3N0M0分為Ⅱ期，部分結果認為cT3N0M0的患者新輔助治療后的結果獲得顯著的生存獲益，這與本meta分析得出的結論相悖，往往與術前臨床分期較低，術后病理分期升級密切相關。

本meta分析結果顯示，新輔助治療并沒有給Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者帶來顯著的生存獲益及增加術后并發癥發生率，反而降低了腫瘤的完整切除率。合適的治療方案依托于準確的術前分期，然而事實上很多研究在臨床分期階段并不標準，多數患者臨床分期偏低，進而導致治療方式及治療結果的不同。就目前而言對于臨床分期不準的患者，特別是處于ⅡB、ⅢA期術前無法明確其臨床分期的患者，多模式的治療反而是一種更好的選擇，ⅡA期之前食管癌患者仍建議采取直接手術治療方式。