維生素D 與妊娠期糖尿病關系的研究進展

妊娠期糖尿病(GDM) 是妊娠前糖代謝正常， 妊娠期間才出現的糖尿病

， 是常見的妊娠并發癥之一，可對孕婦和胎兒造成不良影響， 加強GDM 的管理對母嬰健康至關重要

。 國際糖尿病聯盟(IDF) 2021 年調查數據顯示， 我國20 ~49 歲女性GDM 的患病率為8.6%， 受妊娠期高血糖影響的活產兒大約有800 萬

，隨著高齡、 孕前超重或肥胖、 GDM 病史等高危孕產婦比例顯著增加， GDM 發生率將進一步增加

。 GDM 女性妊娠期間發生酮癥酸中毒、 感染、 妊娠高血壓和先兆子癇的風險增加， 分娩時更易發生肩難產、 分娩創傷與早產

。 GDM 導致羊水過多、 胎膜早破、 巨大兒與胎兒畸形等不良妊娠結局發生風險增加

。 GDM 產婦娩出的新生兒出現低血糖、 高膽紅素血癥和新生兒呼吸窘迫綜合征的風險增加， 新生兒遠期發生肥胖與代謝綜合征風險也會增加

。

GDM 由胰島β 細胞功能障礙和/或胰島素抵抗引起， 伴隨胰島素水平升高

。 與正常孕婦相比， GDM女性胰島β 細胞功能受損， 適應性降低， 導致胰島素分泌不足， 無法維持正常的血糖水平

。 孕期胰島素抵抗、 胰島素拮抗激素釋放、 全身炎癥反應等均會促使GDM 的發生

。 已知的GDM 高危因素包括高齡妊娠、超重肥胖、 2 型糖尿病家族史和GDM 既往病史等

。也有研究表明， 正常孕婦血清維生素D 水平顯著高于GDM 孕婦

。 妊娠期間維生素D 的缺乏可能會影響胰島素分泌， 加重胰島素抵抗， 導致GDM 的發生風險增加

。 因此， 文章就維生素D 的生理作用以及維生素D 與GDM 的相關研究進展進行綜述。

2.3 糖尿病患者并發癥患病率 166例患者中糖尿病相關并發癥的患病率也較高，其中合并糖尿病周圍神經病變者占51.81%，合并糖尿病周圍血管病變者占36.14%，合并糖尿病視網膜病變者占29.52%，合并糖尿病低血糖者占22.89%，合并糖尿病腎病者占7.23%，合并糖尿病酮癥者占6.63%，合并糖尿病足者占0.60%，尚未出現并發癥者占25.90%。

1 維生素D 的代謝過程及生理作用

維生素D 類是指含環戊氫烯菲環結構， 并具有鈣化醇生物活性的一大類物質， 以維生素D

和維生素D

最為常見， 維生素D

可由人體皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外光照射產生

。 維生素D

與維生素D

被肝臟中D

-25-羥化酶催化生成25- (OH) -D

， 由肝臟分泌入血，由維生素D 結合蛋白攜帶轉運至腎臟， 在25- (OH) -D

-1α-羥化酶和25- (OH) -D

-24-羥化酶的催化下， 進一步被氧化成1， 25- (OH)

-D

和24， 25- (OH)

-D

。1， 25- (OH)

-D 是維生素D 的活性形式， 作用于小腸、腎、 骨等靶器官， 參與維持細胞內外鈣濃度以及鈣、 磷代謝的調節

。 除此之外， 維生素D 還具有免疫調節和抗炎作用。 除皮膚合成這一途徑外， 維生素D 可以從食物中獲得， 如魚肝油、 蘑菇、 蛋黃和肝臟

。 但人體中的維生素D 有80% ~90% 來源于皮膚合成， 僅10%~20%來源于膳食攝入

。

胚胎階段、 嬰兒期、 兒童早期、 青春期和妊娠期，這些生命過程中的特殊階段對維生素D 均有較高的需求

。 為滿足胚胎發育與免疫需求， 懷孕期間1， 25-(OH)

-D 在腎臟中的合成增加， 蛻膜和胎盤通過增強CYP27B1 羥化酶的活性產生大量的1， 25- (OH)

-D

，妊娠晚期女性血清1， 25- (OH)

-D 水平可以達到未懷孕或產后婦女的兩倍

， 但戶外活動和陽光直射時間的減少、 膳食維生素D 含量低、 機體代謝改變與肥胖等都會導致維生素D 缺乏率升高

。 孕婦低血清25-(OH) -D 水平與不良妊娠結局相關， 例如先兆子癇、小于胎齡兒和新生兒低鈣血癥

， 也可能會增加胎兒早產與嬰幼兒哮喘的風險

。 研究表明， 孕婦缺乏維生素D 可能增加GDM 和先兆子癇的發生風險

。 妊娠期補充維生素D 可以降低剖宮產、 羊水過多、 新生兒窒息、 巨大兒以及胎膜早破等不良妊娠結局發生率

。美國國家骨質疏松癥基金會(NOF) 建議孕婦每天服用400~800 IU 的維生素D

。

2 妊娠期婦女維生素D 的營養狀況

維生素D 受體(VDR) 廣泛分布于體內各種細胞，包括胰島β 細胞， 胰島α 細胞， PP 細胞和D 細胞， 參與調節糖代謝的生理過程

。 維生素D 能夠通過與胰島β 細胞的VDR 和維生素D 依賴性鈣結合蛋白結合，刺激胰島素受體表達， 增強胰島素介導的葡萄糖轉運

， 降低血糖水平

。

3 維生素D 與GDM 的研究現狀

3.1 維生素D 與GDM 的相關性

一項巢式病例對照研究納入GDM 與糖耐量正常孕婦各200 名發現， GDM 組孕婦25- (OH) -D 缺乏或不足的發生率明顯較高， 提示維生素D 的缺乏或不足可能是GDM 的高危因素

。 前瞻性隊列研究顯示， 妊娠早期血清25- (OH) -D 水平低于50 nmol/L 與GDM 發生風險 呈顯著正相 關 (

＝2.82， 95%

: 1.15 ~6.93)

。 Zhang 等

在美國進行的嵌套病例對照研究發現， GDM 女性在孕16 周時， 血漿25- (OH) -D 水平顯著低于正常女性(24.2

30.1 ng/mL，

＜0.001)，調整年齡、 種族等混雜因素后差異依然顯著。 澳大利亞一項隊列研究表明， 在調整季節因素后孕中期女性血清25- (OH) -D 水平低于30 nmol/L 者更易發生GDM

。一項在中國合肥進行的隊列研究發現與血清25-(OH) -D 濃度低于25 nmol/L 的婦女相比， 濃度位于50~75 nmol/L 和大于75 nmol/L 的婦女GDM 發生風險明顯降 低，

值分 別 為0.74、 0.40

。 此外， Mehdi等

運用隨機效應模型納入9 項隊列研究和6 項嵌套病例對照研究， 線性分析結果顯示， 血清25- (OH) -D濃度每增加10nmol/L， GDM 發生風險降低2%。 Milajerdi 等

納入27 項前瞻性與巢式病例對照研究發現血清25- (OH) -D 濃度與GDM 發生風險之間存在U 形關系， 血清25- (OH) -D 水平位于40 ~90nmol/L 之間的孕婦發生GDM 風險最小。 以上觀察性研究均表明維生素D 的缺乏與不足可能會使GDM 發生風險增加。 Azzam等

進行的病例對照研究發現維生素D 缺乏與GDM 患者的胰島素抵抗顯著相關， 但并未發現維生素D 缺乏與GDM 發生風險之間的關聯。 Helena 等

在723 名孕婦中開展的研究結果未發現GDM 女性與正常妊娠女性之間血清25- (OH) -D 濃度之間的差異。 Alexandre 等

發現， 妊娠早期血清25- (OH) -D 小于20 ng/mL 的孕婦患GDM 的風險更高(

＝1.42，

＝0.02)， 但并未發現兩者之間的線性關聯。

3.2 補充維生素D 對GDM 的預防作用

維生素D 可以直接也可以通過細胞核中的VDR 維持線粒體呼吸鏈活性， 維生素D 缺乏導致線粒體呼吸下降， ATP 形成減少， 活性氧形成增加， 降低胰島素信號通路的活性

。 VDR 通過與1， 25- (OH)

-D

特異性結合形成異二聚體， 與DNA 結合區上的維生素D 順式反應元件結合， 調控胰島素基因的轉錄， 調節血糖水平

。

3.3 補充維生素D 對GDM 的治療作用

不同高校在校園建筑設施上存在著較大的不同之處，因此，校園環境導視系統的建設十分重要。在高校校園環境導視系統設計中，必須以高校校園的教育需求為依據，將學校的各個功能區域包含其中。簡單而言，就是將學校的學術性、精神文化等凸顯出來。就目前校園導視系統的設計，主要包括：室外標識、室內導視系統、服務系統幾部分。隨著校園建設的加速，交通標識系統也是其中重要的一項，能夠促使學生明確地識別人、車的行駛路線。[2]樓體導視標識，可以幫助學生更快地識別各個建筑物的名稱，確保能夠在較短的時間內找到自己要到達的地方。

補充維生素D 可以通過降低空腹血糖、 糖化血紅蛋白和血清胰島素水平改善GDM 女性的葡萄糖代謝

。研究表明， 每2 周補充50 000 IU 維生素D 可以改善胰島素抵抗， 降低空腹胰島素與總膽固醇水平

。 Jamilian 等

在伊拉克開展的相關研究結果顯示未口服降糖藥的GDM 女性經過六周的鎂鋅鈣維生素D 聯合補充劑干預后胰島素敏感性改善， 血脂水平降低， 炎癥及氧化應激的生物標志物下降。 Wang 等

納入19 項隨機對照研究發現補充維生素D 可以顯著降低GDM 女性的空腹血糖與胰島素濃度， 改善胰島素抵抗， 并顯著降低母嬰不良妊娠結局的發生風險。 另一項系統綜述也發現，GDM 女性補充維生素D 可能降低空腹血糖值及孕婦與新生兒住院治療的風險， 也可減少新生兒并發癥(如高膽紅素血癥、 羊水過多) 的發生率， 但可能因納入研究數量較少， 所以并未得到中高質量的證據

。 而Valizadeh 等

在伊朗對12~32 周診斷為GDM 的女性開展隨機對照研究， 干預組女性總共服用70 萬IU 維生素D

， 僅發現兩組孕婦血清25- (OH) -D 水平不同， 但并未發現兩組孕婦空腹血糖、 空腹胰島素、 糖化血紅蛋白與胰島素抵抗之間的顯著差異。

4 維生素D 降低GDM 發病風險的機制

維生素D 及其活性代謝產物在胰島素抵抗及其表達中發揮作用， 而胰島素抵抗是GDM 發生的基礎， 維生素D 已成為研究GDM 的重要思路

， 其可能通過以下幾方面調控GDM 的發生。

維生素D 與腸道鈣吸收有關， 低血鈣水平促進甲狀旁腺素分泌， 刺激骨鈣的吸收和腎臟對鈣的重吸收

。維生素D 通過調節鈣離子的細胞內流， 使胰島β 細胞加速分泌胰島素， 并上調胰島素mRNA 的轉錄表達水平，還可調節鈣離子依賴性肽酶的活性， 促使前胰島素轉化成胰島素， 同時還可通過調控胰島β 細胞的增殖和凋亡等促進胰島素分泌

。

4.1 維生素D 通過胰島素β 細胞上的維生素D 受體調節胰島素的分泌

孕婦維生素D 缺乏現象在全世界各民族和各年齡段中普遍存在， 且在過去10 年呈上升趨勢

。 2012—2014 年對居住在法國的孕婦進行的一項大型隊列研究表明孕早期女性維生素D 普遍不足， 50% 的孕婦25-(OH) -D 低于20 ng/mL

。 2014 年伊朗德黑蘭研究數據表明， 149 名正常孕婦中維生素D 水平低于25 nmol/L者占比27%， 有73%的孕婦維生素D 水平位于25 ~74 nmol/L

。 2017 年尼泊爾一項關于孕婦分娩時維生素D 水平的調查顯示， 維生素D 水平低于20 ng/mL 和位于20~30ng/mL 之間的比例分別為81% 和11.39%

。國內孕婦維生素D 水平亦不容樂觀， Li 等

測定2014—2017 年上海地區34 417 名孕婦16 周血清25-(OH) -D 水平， 發現孕婦血清25- (OH) -D 濃度為42.87 nmol/L。 在安徽進行的4 358 人孕婦隊列發現， 孕婦血清25- (OH) -D 水平缺乏者占比高達38.41%， 不足者占比達73.65%

。 在北京納入的70 名孕婦中超過90%的母親和新生兒的25- (OH) -D 濃度不足50 nmol/L

。 Song 等

在貴州對220 名產婦進行病例對照研究發現孕婦血清25- (OH) -D 濃度為29.5 nmol/L， 90%以上孕婦出現維生素D 缺乏。 另一項研究發現， 我國18~44 歲農村育齡婦女血清25- (OH) -D 濃度為22.7 ng/mL

。

4.2 維生素D 降低信號通路活性， 調控胰島素基因轉錄

補充維生素D 可能會降低GDM 的發生風險。 有研究發現孕早、 中期未補充維生素D 的孕婦葡萄糖激發試驗陽性率(34.8%vs11.4%) 和葡萄糖耐量試驗陽性率(35.6%vs10.9%) 顯著高于每天補充5 000 IU 維生素D的孕婦

。 國外某近10 年的隨訪項目表明， 與不補充維生素D 的孕婦相比， 每天補充維生素D 1 ~399 IU 或高于400 IU 的孕婦GDM 發生風險均顯著降低(

值分別為0.86、 0.71)

。 孕16~20 周肌肉注射維生素D 30萬IU 的孕婦GDM 發病率顯著低于每日口服400 IU 維生素D 的孕婦

。 但也有RCT 研究未發現維生素D 補充與GDM 發生風險之間的關聯

。 在國內一項RCT 研究中， 干預組與對照組孕婦從孕早期開始分別每日服用700 IU 與100 IU 維生素D， 但并未發現維生素D 對GDM 發生風險的降低作用

。 補充維生素D 對GDM 發生風險的預防性RCT 研究數量相對較少， 未來可以開展更多高質量維生素D 與GDM 的實驗性研究。

4.3 維生素D 可以調節細胞內外鈣平衡

本設計中，鑒相頻率為100 MHz，VCO輸出的中心頻率為24.125 GHz，ADF4159在小數模式下的相位噪底為-217 dBc/Hz，根據式(8)，可估算出由VCO十六分頻反饋至PLL環路的帶內相位噪聲：

4.4 維生素D 缺乏可以加重由于懷孕引發的胰島素抵抗， 從而導致GDM 的發生

為了滿足母體與胎兒的營養需求， 孕期母體糖代謝水平會發生顯著變化， 在妊娠早中期， 胰島素敏感性略微升高， 空腹血糖值降低約10%

， 而在妊娠晚期， 孕婦體內拮抗胰島素樣物質增多， 胰島素敏感性降低， 母體葡萄糖與游離脂肪酸濃度增加

， 同時為了維持正常血糖水平， 胰島素分泌增加。 若胰島素分泌過多，Ca

與活性氧信號傳導過強， 胰島β 細胞功能受損， 胰島細胞死亡， 導致GDM 的發生

。

還有人說，自焚是有道理的，李駟峋雖說是個饕餮之徒，但暗地里還是信佛的，搜羅香爐，常年熏香，如今火化升仙去了。

4.5 維生素D 可以通過抑制氧化應激與炎癥反應預防GDM 發生

炎癥是氧化應激的一種表現， 產生炎癥介質的途徑都是由氧化應激引起的， 如C 反應蛋白(CRP)。 CRP是人體內最敏感的非特異性炎癥反應指標， CRP 水平的上升尤其是持續性高表達被認為是2 型糖尿病、 胰島素抵抗、 心血管疾病發生的危險因素

。 妊娠期間胎盤會產生等多種炎癥介質， 維生素D 是一種潛在的免疫抑制劑， 可下調促炎標志物， 如TNF-α 和IL-2 的表達

。妊娠早期低脂聯素水平可能是GDM 的危險因素

， 維生素D 通過對脂肪因子的影響可以抑制前脂肪細胞轉化為成熟脂肪細胞， 從而抑制脂肪生成， 減輕外周組織的胰島素抵抗

。 在維生素D 缺乏的孕婦中， 促炎細胞因子增加導致促炎反應與氧化應激反應增強， 內皮功能障礙

。 維生素D 的抗氧化作用可以使活性氧簇凋亡，消除活性氧簇對β 細胞的直接損傷

。 25- (OH) -D血清濃度的增加與B 細胞上CD38

的表達增加和T 細胞依賴性促炎癥細胞因子的產生減少有關

。 此外有研究指出維生素D 可通過腎素-血管緊張素系統(RAS)、核因子抑制NF-kB 途徑等抑制炎癥反應的發生

。

綜上所述， 妊娠期間高水平維生素D 可能會降低GDM 的發病風險， 但目前研究結果并不一致。 維生素D與GDM 之間的機制還在探索階段， 推測可能通過增強胰島素敏感性、 促進胰島素分泌， 抑制胰島β 細胞凋亡與炎癥反應發生等途徑發揮作用

。 更有效地預防和治療GDM、 改善孕產婦和新生兒近、 遠期預后已成為全球婦幼營養熱點問題。 已有大量臨床研究支持“GDM 婦女發生維生素D 缺乏的風險較高” 這一結論， 但維生素D 是否直接參與了GDM 的發病過程， 以及其中的病理生理機制仍不明確

。 未來還需要設計更多高質量的多中心隨機對照實驗探索維生素D 與GDM 之間的關聯， 而且維生素D 對GDM 的預防與治療作用值得期待

。

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