小劑量復(fù)方磺胺甲 唑?qū)θ庋磕[性多血管炎肺孢子菌肺炎的預(yù)防作用

柳玉佳，趙玉榮，廖思敏，王一雯，周博，萬月華，鄧小虎，朱劍*

1湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖南 長沙 410007；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科，北京100853

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)是一種原發(fā)性、壞死性、肉芽腫性小血管炎，大多數(shù)患者出現(xiàn)血清學(xué)抗蛋白酶3 (RR3)及抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽性[1]，其臨床表現(xiàn)多樣，通常可影響耳、鼻、眼、呼吸道、腎臟等器官，并可累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等。GPA的治療包括誘導(dǎo)緩解和維持治療，其中誘導(dǎo)緩解時主要以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)或利妥昔單抗(RTX)為主。雖然大多數(shù)GPA患者經(jīng)過正規(guī)有效的治療可得到有效緩解，但機(jī)會感染的風(fēng)險明顯增加[2]，尤其是肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)最為兇險致命，且常出現(xiàn)在誘導(dǎo)緩解及初始治療的前12個月[3]。因此，及早對GPA患者開展有效的PCP預(yù)防極為重要。復(fù)方磺胺甲唑(TMPSMX)是預(yù)防和治療PCP的一線用藥，其地位毋庸置疑。本研究對既往GPA規(guī)范治療及加用小劑量TMP-SMX預(yù)防PCP發(fā)病的患者資料進(jìn)行總結(jié)整理，并分析其臨床指導(dǎo)意義，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2005年11月－2020年4月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科收治的明確診斷為GPA的住院患者病例資料進(jìn)行回顧性分析。GPA的診斷符合2012年Chapel Hill共識會議(CHCC)提出的GPA分類標(biāo)準(zhǔn)[4]；PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)[5]進(jìn)行制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)GPA、PCP診斷明確；(2)治療方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX或RTX。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；(2)合并乙肝、肺結(jié)核等感染；(3)合并惡性腫瘤或嚴(yán)重臟器功能不全；(4)臨床資料不完整。共納入患者247例，篩選后收集符合標(biāo)準(zhǔn)的患者61例，按照治療方案中是否聯(lián)合小劑量TMP-SMX分為治療組(n=38)與對照組(n=23)。本研究獲解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批(S2016-060-01)。

1.2 治療方案 對照組給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX(靜脈使用)或RTX(375 mg/m2，第0天、第14天各一次；隨后每3～6個月復(fù)查，根據(jù)病情用藥)進(jìn)行治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用小劑量TMPSMX(480 mg，每日1次；或960 mg，每周2次)進(jìn)行PCP預(yù)防。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料 病例資料采集自解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心住院病歷管理系統(tǒng)。收集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、病程、炎癥指標(biāo)[紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)]、疾病活動指標(biāo)[伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(BVAS)2003]、器官損傷指標(biāo)[血管炎損傷指數(shù)(VDI)]、免疫抑制劑用藥及器官受累等情況，并進(jìn)行組間比較。

1.3.2 PCP發(fā)病情況比較 對兩組患者進(jìn)行12個月的追蹤隨訪，記錄各組患者的PCP發(fā)病情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布且方差齊者以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合則采用Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。PCP的發(fā)病情況比較采用Kaplan-Meier法及Log-Rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、年齡、病程、CRP、ESR、BVAS、VDI、免疫抑制劑用藥、器官受累等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組肉芽腫性多血管炎患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of granulomatosis with polyangiitis patients

2.2 兩組患者PCP發(fā)病情況 對兩組患者追蹤隨訪12個月，對照組有4例患者發(fā)生PCP(3例使用CTX，1例使用RTX)，包括治療第2個月2例(使用CTX和RTX者各1例)，及治療第3、6個月各1例(均為使用CTX者)，累積發(fā)病率約為17.39%；治療組無發(fā)生PCP者。治療組PCP發(fā)病率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(圖1)。

圖1 兩組肉芽腫性多血管炎患者肺孢子菌肺炎累積發(fā)病率比較Fig.1 Comparison of cumulative incidence of pneumocystis pneumonia between two groups of granulomatosis with polyangiitis patients

3 討 論

隨著免疫抑制劑及生物制劑的使用，GPA患者的長期生存率明顯提高，生活質(zhì)量得到極大改善[6]。但糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑的使用不可避免地會導(dǎo)致感染風(fēng)險增加[2]。PCP是一種潛在的威脅生命的機(jī)會性真菌感染，主要發(fā)生在免疫功能低下的患者中[7-8]。美國的一項ANCA相關(guān)性血管炎機(jī)會感染隊列研究發(fā)現(xiàn)，PCP在所有機(jī)會感染中最為常見[9]；另一項法國的GPA隊列研究也發(fā)現(xiàn)PCP居所有感染首位，且10例死亡患者中有8例與PCP相關(guān)[10]。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)GPA患者的死亡發(fā)生在治療后的第1年內(nèi)，且主要是因為感染(20%～60%)而非血管炎的疾病活動[11]。因此，如何在誘導(dǎo)緩解的同時避免機(jī)會感染的發(fā)生，尤其是具有致命風(fēng)險的PCP的發(fā)生，是當(dāng)前風(fēng)濕科醫(yī)師需要關(guān)注的問題。

TMP-SMX是目前治療PCP的一線用藥和首選用藥[12]，具有療效確切、價格低廉等特點。TMP和SMX分別作用于蟲體的二氫葉酸還原酶和合成酶，雙重阻斷其葉酸合成，干擾蟲體蛋白質(zhì)合成，從而起到殺菌作用[13]。既往研究發(fā)現(xiàn)，TMP-SMX可抑制與金黃色葡萄球菌感染相關(guān)的促炎信號及免疫系統(tǒng)的激活，從而降低GPA的復(fù)發(fā)風(fēng)險[14]。因此，在GPA治療階段聯(lián)合使用小劑量TMP-SMX，在有效預(yù)防PCP發(fā)生的同時，還可減少GPA的復(fù)發(fā)。早在2016年，歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)即推薦在GPA治療過程中聯(lián)合使用TMP-SMX以預(yù)防PCP的發(fā)生[15]。但TMP-SMX對GPA患者PCP的預(yù)防效應(yīng)究竟如何，目前國內(nèi)尚未見報道，且對于何時加用TMP-SMX尚存爭議。本研究發(fā)現(xiàn)，PCP在疾病治療的前6個月最為常見，未加用TMP-SMX預(yù)防的對照組中發(fā)病率約為17.39%，而加用TMP-SMX預(yù)防的治療組中無發(fā)生PCP者，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示在GPA規(guī)范治療的同時加用TMP-SMX可有效預(yù)防PCP的發(fā)生，延長患者的生存時間。

綜上所述，雖然GPA的治療理念和治療策略正在不斷完善，但治療過程中機(jī)會感染的風(fēng)險仍然是影響其復(fù)發(fā)和死亡的重要因素[11]。本研究結(jié)果顯示，在GPA誘導(dǎo)緩解時加用小劑量TMP-SMX(480 mg，每日1次；或960 mg，每周2次)進(jìn)行PCP預(yù)防，并在后期的維持治療中長期服用，可在控制疾病的同時有效預(yù)防PCP的發(fā)生。因本研究采用的是回顧性分析，樣本量小，結(jié)果存在一定的局限性，后續(xù)可開展多中心、大樣本的臨床研究，以進(jìn)一步明確PCP發(fā)病的危險因素。