不同時(shí)長(zhǎng)的FOLFOX輔助化療方案治療高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌患者的療效及預(yù)后分析

劉秋月，黃德峰，李利安

漯河市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 漯河 462000

結(jié)腸癌是臨床中常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于肺癌與胃癌，其發(fā)病年齡逐漸年輕化[1]。結(jié)腸癌確切的發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究認(rèn)為，結(jié)腸癌的發(fā)生與不良生活習(xí)慣有關(guān)，近年來(lái)中國(guó)結(jié)腸癌患者的比例逐年上升，受認(rèn)知水平等條件限制，很多患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，增加了治療難度，患者病死率較高[2]。現(xiàn)階段，臨床中主要通過(guò)外科手術(shù)治療結(jié)腸癌，然而手術(shù)無(wú)法徹底清除病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性較高，需引起進(jìn)一步的關(guān)注。臨床研究發(fā)現(xiàn)，全身輔助化療清除微小病灶有助于提高治療效果，延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期，改善不良預(yù)后[3-7]。目前奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX）方案是結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的常用方案，在結(jié)腸癌的臨床治療中具有較好的療效[8]。本研究比較高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后患者接受3個(gè)月和6個(gè)月FOLFOX輔助化療方案的療效和預(yù)后，以指導(dǎo)臨床選擇更優(yōu)的方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年4月至2017年4月于漯河市中心醫(yī)院接受治療的高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌；②接受手術(shù)治療和輔助化療；③化療前腎功能、心電圖等大致正常；④化療期間未進(jìn)行其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療依從性差；②合并嚴(yán)重肝腎功能或心功能不全；③意識(shí)模糊、精神障礙；④具有器官移植史或嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥史。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90例患者。依據(jù)治療方案的不同將患者分為3M組（接受3個(gè)月FOLFOX輔助化療方案，45例）和6M組（接受6個(gè)月FOLFOX輔助化療方案，45例）。兩組患者的年齡、性別、分化程度、T分期、N分期、脈管內(nèi)癌栓情況、術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

3M組患者接受3個(gè)月FOLFOX輔助化療方案。第1天，奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h；第1~2天，靜脈泵入5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）400 mg/m2，然后600 mg/m2持續(xù)泵入22 h，15天為1個(gè)療程，共化療6個(gè)療程。

6M組患者接受6個(gè)月FOLFOX輔助化療方案。第1天，奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h；第1~2天，靜脈泵入5-FU 400 mg/m2，然后600 mg/m2持續(xù)泵入22 h，15天為1個(gè)療程，共化療12個(gè)療程。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①化療1~2個(gè)療程后，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RE-CIST）[9]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶均消失，持續(xù)4周及以上；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，持續(xù)4周及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和減少未達(dá)PR或增加未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD：靶病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較治療前后兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)群（tumor supplied group of factor，TSGF）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清bFGF水平，采用TSGF癌癥快速診斷試劑盒并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)獲得TSGF水平。③采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core-30，EORTC QLQ-C30）[10]評(píng)價(jià)治療前后兩組患者的生活質(zhì)量，該量表包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能和社會(huì)功能5個(gè)維度共15個(gè)條目，每個(gè)條目1~4分，評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越高。④監(jiān)測(cè)兩組患者化療過(guò)程中的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、外周神經(jīng)毒性、中性粒細(xì)胞減少。⑤所有患者術(shù)后每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，隨訪(fǎng)方式包括門(mén)診隨訪(fǎng)、住院復(fù)查和電話(huà)回訪(fǎng)[9-10]，比較兩組患者的3年無(wú)瘤生存率和3年總生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

3M組和6M組患者的總有效率分別為51.11%（23/45）和46.67%（21/45），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.178，P=0.673）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清bFGF、TSGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清bFGF、TSGF水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的血清bFGF、TSGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30評(píng)分的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3M組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為40.00%（18/45），低于6M組患者的64.44%（29/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.388，P=0.020）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.5 生存情況的比較

3M組和6M組患者的3年無(wú)瘤生存率分別為75.6%（34/45）和73.3%（33/45），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.058，P=0.809）；3M組和6M組患者的3年總生存率分別為80.0%（36/45）和82.2%（37/45），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.073，P=0.788）。

3 討論

目前，結(jié)腸癌仍然是中國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，雖然近幾年臨床診治技術(shù)越來(lái)越先進(jìn)，而且對(duì)結(jié)腸癌的篩查力度加大[11]，使得其臨床療效有所提高，但是單純手術(shù)治療后，患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率仍較高，而且部分地區(qū)的發(fā)病率和病死率仍然較高[12]。大部分結(jié)腸癌患者可接受外科手術(shù)治療，目的是縮小腫瘤，提高生存率，而輔助化療可進(jìn)一步提高治療效果，消滅術(shù)中未能消滅的微轉(zhuǎn)移病灶，防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者的治愈率和生活質(zhì)量[13-14]。FOLFOX化療方案中氟尿嘧啶主要選擇5-FU，其主要作用是抑制S期細(xì)胞，且血漿半衰期較短。5-FU通過(guò)靜脈進(jìn)入體后會(huì)被轉(zhuǎn)化成5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，通過(guò)有效抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶來(lái)阻斷脫氧胸腺嘧啶核苷酸的形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的生物合成。此外，5-FU還參與阻止腫瘤細(xì)胞RNA的合成，進(jìn)一步提高臨床療效[15-17]。張帆和羅慶鋒[18]的研究顯示，F(xiàn)OLFOX可明顯延長(zhǎng)結(jié)腸癌根治術(shù)患者的生存時(shí)間。但在臨床治療中，適宜的FOLFOX化療時(shí)間暫無(wú)明確結(jié)論。基于此，本研究對(duì)比了高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受3個(gè)月和6個(gè)月FOLFOX輔助化療方案的療效及對(duì)bFGF、TSGF表達(dá)水平的影響。bFGF是一類(lèi)促血管生成因子，與實(shí)體瘤具有密切聯(lián)系，可為神經(jīng)內(nèi)胚層、中胚層來(lái)源的細(xì)胞的增殖提供條件，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖和新生血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。TSGF是由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一類(lèi)特殊物質(zhì)，隨著惡性腫瘤的發(fā)展，TSGF會(huì)逐步釋放到外周血中，因此TSGF不僅可以作為惡性腫瘤的標(biāo)志物，也可作為早期診斷惡性腫瘤的重要指標(biāo)。李玉蓮和佘吉佳[19]分析了高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌患者血清TSGF水平與生存情況的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TSGF陽(yáng)性患者術(shù)后3~5年腫瘤復(fù)發(fā)率高于TSGF陰性患者，結(jié)腸癌患者血清TSGF水平越高，腫瘤惡性程度越高。趙建夫等[20]研究探討了結(jié)腸癌組織中bFGF的表達(dá)情況，并分析了其與患者臨床特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)bFGF很可能參與了結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清bFGF、TSGF水平均低于本組治療前（P＜0.05）；治療后，兩組患者的血清bFGF、TSGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明兩種方案均具有一定的有效性，但差異不顯著。在不良反應(yīng)方面，3M組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于6M組患者（P＜0.05），表明3M組的安全性相對(duì)較高。這可能是因?yàn)榛熕幬镌跉缒[瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)損傷機(jī)體內(nèi)的正常細(xì)胞，長(zhǎng)時(shí)間使用化療藥物會(huì)對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞造成損害，而3M組化療藥物的使用時(shí)間相對(duì)較短，因此3M組化療安全性更高。而在生活質(zhì)量方面，治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明這兩種方案均可以提高高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌患者的生活質(zhì)量，二者差別不大。兩組患者的3年無(wú)瘤生存率和3年總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示3M組和6M組雖然化療時(shí)長(zhǎng)不同，但不影響患者的無(wú)瘤生存率和總生存率，兩種方案對(duì)高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌患者的遠(yuǎn)期療效相近。然而，本研究為單中心、回顧性研究，選取的樣本量較少，研究結(jié)果可能與其他學(xué)者的研究結(jié)果不同，后續(xù)可在增加樣本量的基礎(chǔ)上，進(jìn)行多中心、前瞻性研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

綜上所述，高危Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受3個(gè)月和6個(gè)月FOLFOX輔助化療后均具有較好的療效和預(yù)后，生活質(zhì)量均可獲得有效提高，但3個(gè)月FOLFOX輔助化療方案的不良反應(yīng)更少，患者耐受性更佳。