當(dāng)歸芍藥散治療子宮腺肌癥療效的影響因素分析

趙 艷

（東方市婦幼保健院中醫(yī)科，海南東方 572600）

子宮腺肌癥（adenomyosis，AM）以子宮肌層可見異位生長的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)為主要特征，大部分患者臨床癥狀較為明顯，多表現(xiàn)為月經(jīng)量異常增多、子宮局限性隆起或均勻性增大、漸進(jìn)性痛經(jīng)等癥狀[1]。目前AM發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要發(fā)病基礎(chǔ)是子宮內(nèi)膜向子宮肌層內(nèi)陷生長，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）均可能參與了AM的發(fā)生及發(fā)展[2]。目前西醫(yī)藥物保守治療有一定的不良反應(yīng)，且停藥后AM復(fù)發(fā)率較高，故臨床推廣受限；而中醫(yī)藥在不抑制卵巢排卵基礎(chǔ)上減輕臨床癥狀、降低AM復(fù)發(fā)率等方面具有較好的作用[3]。當(dāng)歸芍藥散可達(dá)肝脾同治、氣血并調(diào)、補(bǔ)瀉兼施目的，前期雖有初步研究顯示其對(duì)多囊卵巢綜合征等婦科疾病具有良好療效[4]，但關(guān)于其治療AM的療效仍缺乏高質(zhì)量的臨床報(bào)道，且其療效與VEGF、MMP-2、MMP-9的關(guān)系也未見報(bào)道。為此，本研究旨在探究當(dāng)歸芍藥散治療AM的臨床療效及其影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年12月東方市婦幼保健院收治的80例AM患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。患者年齡28～60歲， 平 均 年 齡（42.79±4.38） 歲； 病 程 3～15個(gè)月， 平 均 病 程（10.71±2.28） 個(gè) 月； 月 經(jīng) 周期 24～33 d， 平 均 月 經(jīng) 周 期（29.40±1.31）d；經(jīng) 期 3～8 d， 平 均 經(jīng) 期（5.85±0.67）d； 體 質(zhì)量 指 數(shù)（BMI）19.50～26.00 kg/m2， 平 均 BMI（23.13±0.98）kg/m2。根據(jù)治療效果分為有效組（65例）和無效組（15例）。本研究經(jīng)東方市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中醫(yī)婦科學(xué)（第2版）》[5]中AM的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬肝郁脾虛證（主癥：經(jīng)期小腹疼痛嚴(yán)重，腰酸倦怠，腿軟；次癥：急躁易怒或情緒抑郁，口干，飲水不解，便秘；舌脈：舌質(zhì)淡紅，苔白膩，脈弦滑）；②年齡28～60歲，且卵巢功能正常；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能障礙；②合并子宮其他疾病或惡性腫瘤；③入組前半年內(nèi)接受過激素等治療；④對(duì)本研究所用藥物過敏者；⑤妊娠或哺乳期者。

1.2 研究方法 AM患者均予當(dāng)歸芍藥散治療，組方：當(dāng)歸、川芎、淫羊藿、醋鱉甲各15 g，浙貝母18 g，白芍、茯苓、黃芪各30 g，澤瀉、麩炒白術(shù)各20 g，石菖蒲12 g。1劑/d，中藥加水800 mL，泡3 h以上；第一煎大火開后小火30 min熬出約200 mL，倒出藥液；第二煎加熱水500 mL，大火煮開后小火20 min，熬至200 mL；兩次藥液混勻，平均分成2份，200 mL/份；2次/d，早晚飯后溫服，治療14 d。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及分組：療效根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]確定，證候包括經(jīng)期、經(jīng)色、經(jīng)量、經(jīng)質(zhì)、陰部空墜感、舌質(zhì)、大便質(zhì)、腰骶酸痛及頭暈失眠，每項(xiàng)按Likert 0～3分計(jì)分，得分越高，癥狀越嚴(yán)重。痊愈：體征及癥狀消失，證候積分減少不低于95%；顯效：體征及癥狀改善，證候積分減少不低于70%但不足95%；有效：體征及癥狀好轉(zhuǎn)，證候積分減少不低于30%但不足70%；無效：體征及癥狀無改善或加重，證候積分減少不足30%。將痊愈、顯效和有效的AM患者納為有效組，治療無效的AM患者納為無效組。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者一般資料。包括年齡、病程、月經(jīng)周期、經(jīng)期、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積、疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS評(píng)分）（VAS評(píng)分越高，疼痛越劇烈[7]）。②比較兩組患者入院實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和血清VEGF、MMP-2、MMP-9、糖類抗原125（CA125）水平。采集患者入院時(shí)空腹肘靜脈血5 mL，置于抗凝管中，采用離心機(jī)[上海天美生化儀器設(shè)備工程有限公司，滬食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2013第1411452號(hào)，型號(hào)：CT14DⅡ型]以3 000 r/min轉(zhuǎn)速度離心10 min，取上清液置于-80 ℃的冰箱中冷藏待檢。采用全自動(dòng)生化分析儀[美國貝克曼庫爾特公司，國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2005第2401751號(hào)，型號(hào)：DXC800型]，采用酶定量法（試劑盒由浙江維益生物科技有限公司提供）檢測(cè)血脂指標(biāo)，以酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒由北京博奧森生物技術(shù)有限公司提供）檢測(cè)VEGF、MMP-2、MMP-9，以化學(xué)發(fā)光免疫分析法（試劑盒由北京華科泰生物技術(shù)有限公司提供）檢測(cè)CA125。③分析影響AM患者當(dāng)歸芍藥散治療后短期療效的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析影響當(dāng)歸芍藥散治療AM患者短期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 所有AM患者均行當(dāng)歸芍藥散治療，持續(xù)治療14 d后痊愈20例（25.00%），顯效26例（32.50%），有效19例（23.75%），均納為有效組；無效15例（18.75%），納為無效組。

2.2 兩組患者臨床資料比較 有效組患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125水平低于無效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余一般資料與無效組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（）

表1 兩組患者臨床資料比較（）

注：BMI：體質(zhì)量指數(shù)；VAS：疼痛視覺模擬評(píng)分法；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；MMP-2：基質(zhì)金屬蛋白酶-2；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；CA125：糖類抗原125。

組別 例數(shù) 年齡(歲) 病程(月) 月經(jīng)周期(d) 經(jīng)期(d) BMI(kg/m2)有效組 65 42.82±4.40 10.65±2.36 29.58±1.32 5.90±0.72 23.17±0.98無效組 15 42.57±4.16 10.97±2.61 29.20±1.30 5.79±0.72 23.08±0.85 t值 0.200 0.464 1.008 0.533 0.328 P值 0.842 0.644 0.317 0.595 0.744組別 例數(shù) 子宮內(nèi)膜厚度(mm) 子宮體積(mm) VAS評(píng)分(分) 總膽固醇(mmol/L) 高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)有效組 65 12.34±1.62 135.84±26.85 5.34±1.12 4.99±0.84 1.30±0.14無效組 15 12.30±1.44 134.70±27.63 5.28±0.97 4.96±0.97 1.28±0.19 t值 0.088 0.147 0.191 0.121 0.465 P值 0.930 0.883 0.849 0.904 0.643組別 例數(shù) 低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) VEGF(ng/L) MMP-2(pg/mL) MMP-9(pg/mL) CA125(U/mL)有效組 65 2.90±0.30 214.74±16.63 75.20±4.97 79.20±5.42 42.17±4.21無效組 15 2.87±0.32 225.20±22.92 78.93±6.85 82.98±5.30 45.15±5.46 t值 0.345 2.037 2.431 2.444 2.332 P值 0.731 0.045 0.017 0.017 0.022

2.3 影響當(dāng)歸芍藥散治療AM患者短期療效的多因素Logistic回歸分析 以AM患者治療后短期療效為因變量（無效=1，有效=0），以VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125為自變量，賦值情況見表2。多因素Logistic分析結(jié)果顯示，VEGF≥223.115 ng/L、MMP-2≥78.000 pg/mL、MMP-9≥80.030 pg/mL、CA125≥44.285 U/mL是影響AM患者當(dāng)歸芍藥散治療后短期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 影響當(dāng)歸芍藥散治療AM患者短期療效的多因素Logistic回歸分析

3 討論

AM是一種常見良性婦科疾病，與子宮手術(shù)、反復(fù)胎產(chǎn)史、人工流產(chǎn)等關(guān)系密切，西醫(yī)常按患者癥狀、年齡、生育要求選擇治療方案，其中藥物治療對(duì)卵巢功能具有抑制作用，可誘發(fā)內(nèi)膜萎縮，還可引發(fā)血栓等并發(fā)癥，且停藥后易復(fù)發(fā)；而手術(shù)治療雖可有效切除病灶，但術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)可能，須加用藥物治療[8]。

中醫(yī)將AM歸屬“癥瘕”“月經(jīng)不調(diào)”“痛經(jīng)”等范疇，病位涉及脾、肝，以瘀血阻滯為基本病機(jī)，兼氣滯水停，氣滯、痰水、瘀血于胞宮膠結(jié)，以致胞脈阻滯而發(fā)病，治療當(dāng)以活血化瘀為主，調(diào)和肝脾，行氣活血利水[9]。當(dāng)歸芍藥散由當(dāng)歸、川芎、淫羊藿、醋鱉甲、浙貝母、白芍、茯苓、黃芪、澤瀉、麩炒白術(shù)、石菖蒲組成，其中白芍入肝、脾經(jīng)，重用以柔肝養(yǎng)陰，佐血中之要藥當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，川芎祛風(fēng)燥濕、活血止痛，三者同用補(bǔ)肝體、益肝用、柔肝止痛；麩炒白術(shù)燥濕利水、健脾益氣，茯苓淡能利竅、甘以助陽，澤瀉利水、滲濕、泄熱，三者同用健脾氣、理氣滯、祛濕邪；浙貝母、石菖蒲泄熱散結(jié)、祛濕化痰，黃芪益衛(wèi)固表、補(bǔ)益中氣，醋鱉甲滋陰潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)，淫羊藿祛風(fēng)除濕、強(qiáng)健筋骨，各藥同用祛痰濕、補(bǔ)氣虛、溫補(bǔ)腎陽。方中諸藥，配伍精當(dāng)，調(diào)和肝脾、緩急止痛以治其標(biāo)，調(diào)暢氣血、扶正祛邪以治其本。本研究結(jié)果顯示，80例AM患者均接受為期14 d的當(dāng)歸芍藥散治療，總有效率為81.25%，證實(shí)當(dāng)歸芍藥散治療AM療效顯著。當(dāng)歸芍藥散屬調(diào)和氣血、肝脾之劑，可調(diào)經(jīng)止痛，實(shí)現(xiàn)肝脾同治、氣血并調(diào)、補(bǔ)瀉兼施之功效，臨床療效顯著。

本研究結(jié)果顯示，VEGF、CA125是影響AM患者當(dāng)歸芍藥散治療后短期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示可將其納為當(dāng)歸芍藥散治療后短期療效評(píng)估的生物學(xué)指標(biāo)。推測(cè)原因，VEGF參與月經(jīng)周期時(shí)子宮內(nèi)膜血管構(gòu)建全程，旁分泌和自分泌刺激下其含量增加，誘導(dǎo)毛細(xì)血管大量增生，為腺上皮細(xì)胞異位生成提供豐富物質(zhì)供給，致使異位內(nèi)膜增生、浸潤，并侵入盆腔與腹膜內(nèi)組織，產(chǎn)生腹腔異位灶；而血清VEGF水平越高，當(dāng)歸芍藥散治療后短期療效越差。CA125參與AM的發(fā)病過程，通常在AM患者血清中呈高表達(dá)，反映AM嚴(yán)重程度[10]。通常血清CA125水平越高，預(yù)示其當(dāng)歸芍藥散治療后短期療效越差。

本研究顯示，MMP-2、MMP-9是影響AM患者當(dāng)歸芍藥散治療后短期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，MMP-2、MMP-9參與AM的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)在AM復(fù)發(fā)評(píng)估中意義重大[11]。MMP-2是主要由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌的一類非糖化明膠酶，通常異位內(nèi)膜中其異常表達(dá)，可降解異位內(nèi)膜周圍基底膜和其他細(xì)胞外基質(zhì)成分，破壞子宮肌層間質(zhì)細(xì)胞連接，侵入子宮肌層與病灶周圍組織，導(dǎo)致子宮肌層中異位內(nèi)膜種植、生長[12]。而MMP-9異常表達(dá)可促使細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅳ～Ⅴ型膠原等主要成分被降解，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，誘導(dǎo)新生血管形成，并可與整合素相互作用強(qiáng)化細(xì)胞間黏附效應(yīng)，介導(dǎo)AM發(fā)病過程[13]。通常血清MMP-2、MMP-9水平越高，預(yù)示可能出現(xiàn)異位內(nèi)膜侵襲轉(zhuǎn)移，當(dāng)歸芍藥散治療AM短期療效越差。

綜上所述，當(dāng)歸芍藥散治療AM療效顯著，但VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125水平是影響其短期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為評(píng)估其短期療效的血清指標(biāo)。