人表皮生長因子受體-2陽性晚期乳腺癌患者 應用吡咯替尼的療效分析

劉兆陽

（沂水縣人民醫院腫瘤內科，山東臨沂 276400）

乳腺癌為我國常見的惡性腫瘤，發病率是女性所患惡性腫瘤的首位[1]，乳腺癌發病可嚴重影響女性的身心健康。根據臨床分期情況，早期患者可通過手術方式或者其他輔助治療方法獲得良好預后，而晚期患者的治療難度較大，常規綜合治療方案的效果欠佳。《中國晚期乳腺癌維持治療專家共識》[2]指出，晚期患者的治療需通過探索新型藥物及優化現有治療方案等多種措施延長生存期，改善乳腺癌相關癥狀。新輔助治療是改善局部晚期乳腺癌患者生存質量的重要方法，通過多種藥物的聯合應用，提高保乳率及3年生存率，為臨床研究的重要方向。吡咯替尼是適用于人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性患者的靶向藥，屬于不可逆泛-受體酪氨酸激酶抑制劑。中國臨床腫瘤學會相關指南[3]明確指出，吡咯替尼與卡培他濱聯合治療對難治性HER-2陽性患者有良好療效。目前，國內關于吡咯替尼應用于新輔助治療的報道較少。本研究擬通過對比多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗（TCbH）方案與TCbH+吡咯替尼方案的療效差異，探討吡咯替尼在HER2陽性晚期乳腺癌治療中的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年12月沂水縣人民醫院收治的46例人表皮生長因子受體-2（HER2）陽性晚期乳腺癌患者作為研究對象，均為女性患者。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各23例。對照組患者中，年齡27～39歲，平均年齡（31.86±2.73）歲；腫瘤直徑為2～5 cm者19例，超過5 cm者4例；體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分[4]為0～1分者21例，評分為2分者2例。觀察組患者中，年齡26～38歲，平均年齡（31.49±2.85）歲； 腫瘤直徑為2～5 cm者18例，超過5 cm者5例；體力狀況ECOG評分為0～1分者22例，評分為2分者1例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經沂水縣人民醫院醫學倫理委員會批準，患者知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合HER-2陽性乳腺癌的相關診斷標準[5]，術前穿刺病理證實為HER2陽性乳腺癌；②局部晚期；③至少存在1個可測量病灶；④各器官功能基本正常。排除標準：①對化療難以耐受者；②合并其他腫瘤者；③哺乳期或者妊娠期婦女。

1.2 治療方法對照組接受紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗（TCbH）方案：①靜脈注射白蛋白結合型紫杉醇（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20183044， 規格：100 mg），用藥劑量為260 mg/m2；②靜脈注射卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181，規格:10 mL∶50 mg），按體表面積200～400 mg/m2確定每次劑量；③曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20110020，規格：440 mg），首次劑量為8 mg/kg，后調整至6 mg/kg。觀察組接受TCbH+吡咯替尼方案：①吡咯替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20180012，規格：160 mg），劑量為320 mg/次，1次/d；②TCbH方案與對照組同。兩組患者均連續用藥，以3周為1個治療周期，完成2個治療周期后對患者的近期療效進行評價。停藥指征：用藥期間出現藥品相關的嚴重不良反應。

1.3 觀察指標①近期療效。評價標準參考RECIST 1.1版[6]，結果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。CR：靶病灶、非靶病灶消失，淋巴結非病理性、短徑＜10 mm。PR：與基線比較，靶病灶直徑之和縮小30%以上。PD：靶病灶最長直徑總和增加20%，絕對數增加5 mm，或出現新發惡性病灶。SD：靶病灶增大未達PD，縮小未達PR。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②不良反應。輔助治療期間不良反應參考NCI-CTCAE 4.0版[7]進行評價。血液學毒性反應包括：血小板減少、粒細胞減少、貧血。非血液學毒性反應包括：腹瀉、手足綜合征、惡心嘔吐、脫發、口腔黏膜炎。

1.4 統計學分析采用SPSS 25.0軟件進行數據統計。計量資料用（±s ）表示，用t檢驗；計數資料用[例（%）]表示，等級資料應用秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近期療效比較觀察組患者的ORR、DCR均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者的血液學毒性反應比較兩組患者的血液學毒性反應（血小板減少、粒細胞減少、貧血）發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者的血液學毒性反應比較（±s ）

表2 兩組患者的血液學毒性反應比較（±s ）

組別 例數 血小板減少 粒細胞減少 貧血Ⅰ～Ⅱ級 Ⅲ～Ⅳ級 Ⅰ～Ⅱ級 Ⅲ～Ⅳ級 Ⅰ～Ⅱ級 Ⅲ～Ⅳ級觀察組 23 17（73.91） 3（13.04） 15（65.22） 2（8.70） 14（60.87） 1（4.35）對照組 23 14（60.87） 4（17.39） 13（56.52） 2（8.70） 12（52.17） 0（0.00）Z值 0.265 0.534 1.028 P值 0.791 0.593 0.304

2.3 兩組患者的非血液學毒性反應比較兩組患者腹瀉、手足綜合征發生率比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者惡心嘔吐、脫發、口腔黏膜炎發生率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者的非血液學毒性反應比較（±s ）

表3 兩組患者的非血液學毒性反應比較（±s ）

腹瀉 手足綜合征 惡心嘔吐 脫發 口腔黏膜炎Ⅰ～Ⅱ級 Ⅲ～Ⅳ級 Ⅰ～Ⅱ級 Ⅲ～Ⅳ級 Ⅰ～Ⅱ級 Ⅲ～Ⅳ級 Ⅰ～Ⅱ級 Ⅲ～Ⅳ級 Ⅰ～Ⅱ級 Ⅲ～Ⅳ級觀察組23 12（52.17）1（4.35）8（34.78）2（8.70）15（65.22）2（8.70）4（17.39）1（4.35）4（17.39）0（0.00）對照組23 4（17.39）0（0.00）3（13.04）0（0.00）13（56.52）1（4.35）2（8.70）1（4.35）6（26.09）0（0.00）Z值 2.755 2.335 0.733 0.734 0.707 P值 0.006 0.020 0.464 0.463 0.480組別例數

3 討論

HER-2過表達是乳腺癌中較為特殊的一種分子分型，在乳腺癌發病、治療過程中有著重要作用。與其他乳腺癌患者相比，HER-2過表達患者的惡性程度相對較高，表現為高淋巴結轉移風險及五年生存率低，綜合治療過程中，容易出現耐藥性問題[8]。針對HER-2陽性晚期乳腺癌患者，治療方案的設計不僅需要考慮晚期乳腺癌的新輔助治療方案，還需關注抗HER-2治療，選取療效穩定的新型藥物，改善患者的病情與生存質量。在抗HER-2藥物中，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗有一定的臨床基礎，對HER-2陽性患者的療效顯著，但仍存在治療用藥無效的報道[9]。因此，有必要探索一種適用于HER-2陽性患者的新型藥物，彌補曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的不足，并將其作為輔助治療的補充方案。吡咯替尼是2018年上市的國產新藥，其主要適應證為HER-2陽性晚期乳腺癌，Ⅱ期臨床研究表明，本藥品可提高患者的ORR，中位無進展生存時間（PFS）達18.1個月[10]。吡咯替尼可抑制HER-2介導的下游信號通路，抑制腫瘤細胞生長，結合藥理分析結果與臨床Ⅲ期效果看，吡咯替尼對HER-2陽性晚期乳腺癌有良好的治療價值，但國內少見將本藥品與新輔助治療方案聯合應用的報道。

本研究圍繞吡咯替尼的臨床價值展開，對比單純應用TCbH方案及TCbH與吡咯替尼聯合應用的療效差異。吡咯替尼治療方案設計可影響臨床療效與患者受益程度，關格格等[11]研究的成果表明，劑量控制為320 mg/次時，可獲得良好的近期療效，用藥期間出現吡咯替尼相關不良反應的風險較低，權衡該劑量標準與推薦劑量的收益、風險，最終確定按320 mg/次，1次/d標準給藥。晚期患者的生存期、癥狀改善及用藥安全性是輔助治療方案設計的重點，為綜合分析吡咯替尼的療效與安全性，治療2個完整周期后，參考RECIST 1.1標準[6]對患者的近期療效進行評價，同時詳細記錄用藥期間各類不良反應的發生情況。

本研究顯示，與對照組相比，觀察組患者的ORR、DCR更高。排除年齡、腫瘤大小等因素的干擾，兩組患者的差異主要集中在是否應用吡咯替尼。結果顯示，觀察組近期療效更優，考慮吡咯替尼可改善HER-2陽性患者的療效，在短期內緩解、控制患者的病情。安全性方面，用藥期間，兩組患者出現的不良反應主要有貧血、粒細胞減少、腹瀉、手足綜合征、惡心嘔吐等，均未見心血管事件，提示兩種治療方案的安全性較好。但組間對比結果顯示，觀察組手足綜合征、腹瀉的發生率稍高，但經對癥處理后，癥狀明顯改善，患者的耐受情況良好。從HER-2陽性患者應用吡咯替尼的收益與風險看，該藥品仍具有顯著的臨床價值，即在常規抗HER-2藥物無效后作為有效替代，改善患者的近期療效。結合上述分析與楊錦等[12]關于曲妥珠單抗耐藥患者治療方案的研究結果，對曲妥珠單抗治療無效患者，可及時替換為吡咯替尼，但用藥期間需警惕腹瀉、手足綜合征等不良反應，及時進行對癥處理，避免出現患者依從性低、藥效減弱等問題。本研究驗證了吡咯替尼的臨床價值，但研究過程也存在不足，如納入研究的樣本偏少，未按年齡、淋巴結轉移情況、ECOG評分情況等做進一步分組，缺少吡咯替尼療效影響因素、生存期統計等方面的研究。吡咯替尼的大范圍推廣仍然有較多的問題需要解決，后續研究可圍繞吡咯替尼的近期療效、遠期效益、療效影響因素、聯合用藥等主題進行深入分析，獲取更具臨床價值的數據。

綜上所述，在HER2陽性晚期乳腺癌患者的輔助治療中，吡咯替尼與TCbH方案聯合應用可改善治療效果，用藥期間的安全性較高。