輔助生殖技術治療后宮內外復合妊娠的診治及妊娠結局分析

李宏睿，楊杰，馬曉玲，3，趙麗輝，3，石馨，3，賈學玲，3，楊媛，3*

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院，蘭州 730000；3.蘭州大學第一醫院生殖醫學中心，蘭州 730000)

宮內外復合妊娠(heterotopic pregnancy，HP)是一種罕見的病理性妊娠疾病，指宮內妊娠和異位妊娠同時并存。HP的自然發病率僅為1/30 000[1]。然而，隨著輔助生殖技術(ART)的迅速發展，其發病率上升至1.5/1 000～1/100[2]。ART治療后的HP患者大多數希望在保留宮內妊娠囊的同時去除異位妊娠病變[3]。因此，HP的早期診斷和治療對于患者的預后尤為重要。研究發現，連續監測血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)的有效性受到限制，易造成漏診或延遲診斷，從而增加患者不良妊娠結局的風險[4]。因此，有效及時的診斷顯得尤為重要。然而近年來國內外關于ART術后HP的診治現狀及妊娠結局鮮有報道。本文通過回顧性分析ART術后HP患者的臨床資料，總結該類患者的臨床特征、診療方式及時機，以期對臨床診療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2011年1月至2021年8月于蘭州大學第一醫院生殖醫學中心接受ART治療后發生HP的患者的臨床資料。所有患者術前陰道超聲均提示宮內妊娠及附件區包塊，術后均經病理證實。

本研究共納入35例患者。

二、結局隨訪

所有患者均于移植后14 d檢測血HCG以確診是否為HCG陽性(血HCG>10 U/L)。HCG陽性患者于移植后不遲于28 d行首次陰道超聲(TVS)檢查，記錄胎兒胚芽及心管搏動以確定臨床妊娠情況。明確臨床妊娠后1～2周常規進行重復陰道超聲檢查并記錄，以排除異位妊娠，告知患者出現腹痛、陰道出血、腹瀉、肛門墜脹感等癥狀時隨時來院就診。

三、資料收集

收集納入35例患者的臨床資料，包括年齡、不孕年限、不孕類型、既往輸卵管病史、不良孕產史、助孕方式、移植胚胎類型及數目、超聲下異位妊娠部位、治療方式及妊娠結局等。

四、統計學分析

結 果

一、一般資料

本研究ART治療后發生臨床妊娠的周期中凍融胚胎移植周期共13 196例，發生HP 18例(1.4‰)，鮮胚移植周期共10 399例，發生HP 17例(1.6‰)。

35例HP患者年齡23～48歲，平均(32.86±4.50)歲；體質量指數(BMI)18.07～27.43 kg/m2，平均(22.47±2.33)kg/m2。孕次0～5次，1(0，2)次；不孕年限0.5～12年，平均(3.99±3.08)年；不孕類型：原發不孕14例(40.00%)，繼發不孕21例(60.00%)。

輸卵管功能障礙(包括輸卵管梗阻、積水、傘端粘連及通而不暢)32例(91.42%)，其中既往行盆腔粘連松解術+輸卵管插管通液術3例、卵巢囊腫剝除術1例、輸卵管巧克力囊腫剝除術1例、輸卵管結扎術1例、異位妊娠行開窗取胚術2例、異位妊娠行輸卵管切除術5例、右側異位妊娠行輸卵管切除術+左側異位妊娠行開窗取胚術1例，18例無盆腔手術史；梗阻性無精子癥導致不孕3例(8.58%)。

不良孕產史(胚胎停育、流產、引產、異位妊娠)20例(57.14%)；異位妊娠史8例(22.86%)，其中1次異位妊娠7例(20.00%)，2次異位妊娠1例(2.86%)。受孕方式：新鮮周期中IVF助孕12例(34.29%)，ICSI助孕5例(14.29%)；凍融周期中IVF助孕13例(37.14%)，ICSI助孕5例(14.29%)；移植卵裂胚2枚者20例(57.14%)，移植卵裂胚3枚者9例(25.71%)，移植囊胚2枚者3例(8.58%)，移植囊胚3枚者3例(8.58%)。移植日患者內膜厚度5.5～13.0 mm，平均(10.09±1.96)mm；移植管距宮底深度11.0～21.0 mm，平均(14.91±1.63)mm(表1)。

表1 患者一般資料

二、患者臨床特征

35例HP患者中7例(20.00%)無明顯癥狀，9例(25.71%)表現陰道流血，10例(28.57%)出現下腹痛或腹脹，8例(22.86%)出現陰道流血伴下腹痛或腹脹，1例(2.86%)出血伴休克。移植后14 d尿HCG陽性，血HCG平均水平(881.62±725.08)U/L。

35例患者均經陰道超聲(TVS)檢查提示宮內妊娠合并一側附件區或宮角混合性回聲，異位妊娠可能性大。23例(65.71%)患者于首次接受經陰道超聲檢查時被懷疑HP，診斷HP時間為胚胎移植術后19～32 d，平均(29.73±7.84)d，宮內活產13例(56.52%)；23例患者中有臨床癥狀者17例(73.91%)，其中7例(30.43%)患者最早因出現臨床癥狀而就診，診斷HP時間為胚胎移植術后19～26 d，平均(22.57±2.38)d；6例(26.01%)患者于約定首次經陰道超聲檢查時間就診，診斷HP時間為胚胎移植術后22～32 d，平均(28.17±3.48)d。另外12例(34.29%)患者為非首次經陰道超聲檢查確診，診斷HP時間為胚胎移植術后21～53 d，平均(31.15±8.69)d，宮內活產6例(50.00%)；12例患者中有臨床癥狀者11例(91.67%)。

35例患者異位妊娠孕囊超聲位置中，30例(85.71%)位于附件區，5例(14.29%)位于宮角；35例異位妊娠孕囊超聲征象中，13例(37.14%)表現為附件區或宮角包塊，13例(37.14%)表現為孕囊或胚芽，9例(25.71%)可見胎心及心管搏動(表2)。

表2 患者臨床特征

三、術中所見和宮內妊娠結局

35例患者復合妊娠類型均為宮內外復合，其中復合壺腹部妊娠19例(54.29%)、間質部妊娠8例(22.86%)、峽部妊娠1例(2.86%)、宮角妊娠5例(14.29%)、卵巢妊娠2例(5.71%)。

35例HP患者經腹腔鏡切除患側輸卵管或卵巢28例，術后17例(60.71%)宮內妊娠存活，隨訪妊娠結局為早產4例，足月活產12例，繼續妊娠1例；11例終止妊娠(均流產)。

5例宮角妊娠患者，經腹腔鏡切除患側部分宮角4例，術后1例宮內妊娠存活，隨訪妊娠結局為足月活產，3例終止妊娠(均流產)；1例宮角妊娠因患者要求終止妊娠行人工流產鉗刮術。

保守治療2例(5.71%)，其中宮內雙胎妊娠早產1例，流產1例。

本中心35例HP治療后宮內妊娠總存活率為54.29%(19/35)，隨訪足月及早產嬰兒均體健，未發現胎兒畸形(表3)。

表3 患者術中所見及妊娠結局(n=35)

討 論

截至目前，異位妊娠病灶破裂仍然是孕早期女性死亡的重要原因；盡管ART技術在改進，診療水平在不斷提高，但在異位妊娠病灶破裂前有效地治療異位妊娠并同時維持宮內妊娠對于臨床醫生來說仍然是一個艱巨的挑戰[5]。HP發生部位多樣，最常見于輸卵管，其次為宮角、宮頸、卵巢、腹腔和剖宮產瘢痕部位等[6]。研究發現，約50%的HP患者可能因為ART助孕后大劑量黃體支持藥物的使用使子宮或輸卵管的收縮受到抑制，表現為臨床無癥狀或僅表現為少量的陰道出血和輕微腹痛而考慮為宮內妊娠導致的先兆流產[7]。這使得相當比例的患者被漏診。除此之外，HP很容易與其他疾病混淆，如宮內早孕合并黃體破裂出血和體外受精后卵巢過度刺激綜合征[8]。因此，總結分析HP的臨床特征、治療方式及妊娠結局顯得尤為重要。

本研究共納入23 595例ART治療后發生臨床妊娠的周期，HP發病率為1.5/1 000，與文獻報道的結果相近。劉瑾等[9]研究發現，ART術后宮內妊娠合并輸卵管妊娠患者的平均年齡為(32.5±7.9)歲，BMI為(22.6±3.15)kg/m2；盧玉婷等[10]有相似報道。本研究結果顯示，ART術后HP患者的平均年齡為(32.86±4.50)歲，BMI為(22.47±2.33)kg/m2。有研究表明，既往盆腔手術和輸卵管手術后輸卵管的損傷、流產史、異位妊娠史、盆腔及輸卵管慢性炎癥、控制性促排卵及ART等都是HP的高危因素[3]。盆腔炎癥因素中的輸卵管病變是導致HP的最主要原因，約是45%異位妊娠的潛在危險因素；有盆腔炎性疾病的婦女發生異位妊娠的風險是從未患過盆腔炎性疾病婦女的7～10倍[11]。本研究發現，既往輸卵管病史32例(91.42%)，由此可見輸卵管損傷是HP發生的高危因素，提示在臨床診療中應注意輸卵管的防護。2016年《異位妊娠的診斷和管理指南》提出，既往異位妊娠病史再次妊娠時異位妊娠發生率極高，也是復合妊娠發病率高的重要原因[12]。有文獻報道，既往1次輸卵管妊娠病灶清除術后再次發生異位妊娠概率約為15%～20%，而既往有2次異位妊娠病史的患者再次發生異位妊娠概率高達32%[13]。國外有研究表明，人工流產史增加異位妊娠的風險，且與次數呈正相關[14]。本研究發現，HP患者不良孕產史20例(57.14%)，異位妊娠史8例(22.86%)，其比例相對較高，這無疑增加了HP的發生，因此應積極采取有效措施減少或避免不良孕產及異位妊娠的發生。金銳等[15]研究發現，與胚胎移植(ET)≤2個胚胎相比，移植3～4個胚胎會增加異位妊娠風險；因此建議選擇性單胚胎(囊胚)移植。本研究發現，移植2枚胚胎的HP患者為23例(65.71%)。此外，金銳等[15]的研究也認為在移植中使用 EmbryoGlue胚胎膠可以促進胚胎種植，降低異位妊娠率。2011年1月至2021年8月于本中心接受ART治療后發生臨床妊娠的周期中凍融胚胎移植周期共13 196例，發生HP 18例(1.4/1 000)，鮮胚移植周期共10 399例，發生HP 17例(1.6/1 000)。與既往研究一致，凍融胚胎移植(FET)發生HP的概率更低。可能的原因是FET周期中胚胎移植過程與自然生理狀態更相似，子宮內膜處于自然或自然模擬的狀態，內膜容受性和同步性更佳，更適宜凍融胚胎的植入[16-17]。因此，在ART移植方式的選擇上，仍有待于進一步的研究探討。

TVS作為診斷HP的主要手段，具有較高的敏感性(87%～99%)和特異性(94%～99.9%)[5]。與經腹超聲相比，TVS在早期斷診中更具優勢，可以在妊娠5～8周間檢測出近70%的病例；相比于經腹超聲，TVS可清晰顯示宮內妊娠情況以及異位妊娠包塊情況、包塊與卵巢的關系[18-19]。本研究中僅有23例患者(65.71%)通過首次常規陰道超聲檢查確診為HP，其余病例均為重復陰道超聲檢查才監測到HP。因此，重復陰道超聲檢查對于識別有癥狀的異位妊娠患者和提高整體診斷敏感性是必要的。本研究早期診斷的病例數相對較低，首診漏診率達34.29%(12/35)，可能是由于早期合并宮內妊娠，且異位妊娠的妊娠囊可因血供不足，營養支持較差，發育落后于宮內妊娠囊，從而增加了早期診斷的難度[20]。此外，TVS的主要局限性體現在過于依賴操作者的技術水平，通過超聲醫生的主觀印象來判斷和診斷異位妊娠而增加了漏診率。本研究中因出現臨床癥狀而早于約定首次TVS檢查時間就診的患者，其宮內活產率為57.14%(4/7)，與首次接受TVS檢查而懷疑HP的患者宮內活產率56.52%(13/23)接近；而經非首次TVS檢查確診的患者，其宮內活產率為50.00%(6/12)，推測接受首次TVS檢查發現疑似HP的患者宮內活產率較高；因本研究樣本數量較少，需大量的樣本數據來證實。因此，結合陰道超聲、經腹超聲、提高超聲醫生對結果的研判將對HP的診斷更加全面，在首次TVS檢查時警惕發生HP的可能性將提高患者的宮內活產率。

HP治療方式主要包括期待療法、藥物治療、選擇性減胎術及手術治療。其中手術治療又分為腹腔鏡手術及開腹手術，手術是HP患者保持宮內妊娠繼續發育的首選治療手段，且均可獲得良好的妊娠結局[21]。但由于腹腔鏡手術氣腹下視野開闊、手術時間短、術中出血少、術后疼痛輕、下床活動早、康復快且對子宮刺激小等優點，所以腹腔鏡手術已成為診斷和治療HP的首選方法[22]。本研究中35例HP患者均及時接受治療，總活產率為54.29%。32例HP患者及時接受腹腔鏡下患側病灶切除術，并于術后加強保胎治療，活產率為56.25%(18/32)；其中28例輸卵管或卵巢妊娠患者經腹腔鏡手術治療，術后宮內活產率為60.71%(17/28)；4例宮角妊娠患者接受腹腔鏡治療，術后宮內活產率為25.00%(1/4)，遠低于文獻報道的57.6%[23]，導致本中心總活產率較低于國內外文獻報道中的活產率(60%～70%)[24]，考慮與宮角妊娠發生率較低，臨床醫生經驗不足有關。

綜上所述，既往因輸卵管因素行ART助孕、移植胚胎數≥2枚的患者，結合其移植方式(鮮胚/凍胚)、臨床癥狀，在首次TVS檢查時警惕發生HP的可能性，必要時可重復陰道超聲檢查，全面、準確的診斷和對HP的患者進行及時有效的治療，可以理想的切除異位病灶，提高宮內活產率，改善患者的妊娠結局。