體外受精-胚胎移植后14天β-HCG陰性繼發異位妊娠1例報道并文獻復習

孫娜，孫平平，朱海英，齊丹丹，馬華剛

(濰坊市人民醫院生殖醫學中心，濰坊 261000)

一、病例資料

患者，女，30歲，G0P0。因“婚后2年，未避孕未孕1年半”于我院生殖醫學中心就診。

平素月經規律，6 d/30 d，量正常，無痛經；性生活2次/周。曾行子宮輸卵管造影提示雙側輸卵管通而不暢。男方精液檢查提示：精子濃度63.21×106/ml，前向運動精子比例22.51%，正常形態率4%。考慮男方“弱精子癥”，行宮腔內人工授精(IUI)助孕2個周期，未妊娠。

患者于2021年3月行IVF助孕治療，采取拮抗劑方案，獲卵5枚，其中成熟卵4枚，正常受精2枚，形成優質胚胎1枚(卵裂期胚胎)。胚胎移植后14 d激素檢測結果示雌二醇(E2)203.6 pmol/L、孕酮(P)30.66 nmol/L、β-HCG 3.92 U/L，建議停用黃體支持藥物。患者停藥3 d，訴月經來潮，月經量較前減少，經期持續5 d血止。月經干凈2 d(胚胎移植后24 d)，患者有1次性生活，月經干凈3天再次出現少量陰道流血，伴下腹隱痛不適，結合婦科查體不除外盆腔炎可能，給予抗炎治療7 d。其間患者曾行3次激素檢測，胚胎移植后31 d時E2454 pmol/L、P 1.67 nmol/L；移植后35 d時E2415.2 pmol/L、P 10.48 nmol/L；移植后38 d時E2516.8 pmol/L、P 11.24 nmol/L。

胚胎移植后45 d，患者持續少量陰道流血伴下腹疼痛不緩解。經陰道子宮附件彩超提示：子宮內膜厚度0.9 cm，雙側卵巢輪廓顯示清晰，右側卵巢內后方探及1.6 cm×1.8 cm混合回聲，內見0.4 cm×0.2 cm無回聲，直腸窩液性暗區2.2 cm，異位妊娠待排除。激素檢測示E2718 pmol/L、P 25.17 nmol/L、β-HCG 1 747 U/L。急診行腹腔鏡探查術，術中見盆腹腔積血約100 ml，部分腸管與右側輸卵管及卵巢粘連，分離粘連后見右側輸卵管壺腹部膨大增粗，范圍約4 cm×2 cm，傘端見血塊阻塞；完整切除右側輸卵管，經漂洗后見不典型絨毛組織。術后病理示：右側輸卵管凝血塊及輸卵管腔內少許絨毛及滋養上皮，部分絨毛水腫，符合異位妊娠。術后11 d復查β-HCG 4.72 U/L，2周后再次復查β-HCG<0.1 U/L。

間隔4個月后，患者行第2周期IVF助孕，采取卵泡期長方案，獲卵10枚，其中成熟卵9枚，正常受精9枚，形成優質胚胎5枚；新鮮周期移植1枚囊胚，宮內妊娠，現持續妊娠中。另凍存2枚卵裂期胚胎、3枚囊胚。

二、討論

HCG是由合體滋養細胞分泌的一種糖蛋白激素，包括α亞單位和β亞單位[1]，與LH結構相似，其特異性在于β亞單位。早期β-HCG對妊娠結局有很好的預測作用，一般受精后6 d滋養層細胞開始分泌少量HCG，受精后10 d(胚胎移植后7 d)可以在血清中檢測到β-HCG的上升[2]。由于IVF新鮮周期扳機藥物HCG有較長的半衰期[3]，過早的HCG檢測不能除外藥物殘留，因此臨床上較常應用胚胎移植后12～14 d的血清β-HCG水平判斷早期妊娠。

既往多項研究分析了胚胎移植后血清β-HCG與妊娠結局的相關性[4-6]，異位妊娠患者的β-HCG數值顯著低于宮內妊娠，但仍可在血液中檢測到。原因可能是由于胚胎著床的不利條件，胚胎游走并最終定植于輸卵管或其他組織臟器，導致胚胎著床時間較宮內妊娠延遲1.5 d左右[7]。本文所分析的這例非典型異位妊娠病例，患者胚胎移植后14 d的β-HCG水平呈不完全陰性，最終繼發異位妊娠行手術治療切除患側輸卵管。檢索異位妊娠患者合并β-HCG結果陰性的相關文獻資料，一項回顧性隊列研究首次描述了胚胎移植后11 d血清β-HCG結果“陰性”后的隱匿妊娠率[8]。該研究對兩個時間點的兩個隊列進行分析，在β-HCG<5 U/L的人群中(主要隊列)，繼續隨訪發生妊娠的比例為1.2%，繼發妊娠的大部分人群其β-HCG范圍在1～5 U/L之間(占比91.7%)，異位妊娠占其中50%；而隨訪β-HCG范圍在1～5 U/L的人群時(二級隊列)，5.5%的人群發生妊娠。由于β-HCG陰性導致異常妊娠的診斷延誤可能發生嚴重并發癥，特別是異位妊娠破裂、失血性休克，嚴重者可危及生命，提示胚胎移植后血清β-HCG水平在1.0～5.0 U/L之間時，不能排除異常妊娠可能，需要進行血清β-HCG水平的連續監測。另有自然妊娠患者尿β-HCG陰性但合并異位妊娠的病例報告[9]，分析原因可能是滋養層細胞退化，HCG分泌減少或停止。但Maccato等[10]認為如果異位妊娠能夠發生破裂，說明滋養層細胞依然存在活性，正常狀態下血液中β-HCG應該可以被檢測到，因此陰性結果原因不詳，可能是檢測時與HCG β亞基的不同抗原表位結合的抗體不同有關。Shah等[11]報道了1例行供精人工授精(AID)的患者，IUI后14 d血清β-HCG<5 U/L，患者其后出現少于月經量的陰道流血，經反復監測β-HCG及B超，高度懷疑異位妊娠。在MTX治療失敗后，最終腹腔鏡手術確診輸卵管妊娠并行患側輸卵管切除。Irani等[12]則報道了1例體外受精-胚胎移植患者，囊胚移植后9 d血清β-HCG陰性，19 d后發生腹腔異位妊娠破裂，行腹腔鏡手術治療。隨著β-HCG檢測敏感性和特異性的不斷提高，通常情況下，妊娠4周或囊胚移植后9 d即可以從血清中檢測到β-HCG。對于上述患者陰性結果的解釋，兩位作者認為可能是異位著床的胚胎其滋養層細胞增殖活性下降，異位部位HCG吸收入血的速度低于子宮內膜，最終導致血清β-HCG的濃度顯著下降[11-12]。在關注患者β-HCG水平的同時也要關注雌二醇及孕酮情況，若后兩者水平較高，提示持續的內源性黃體活動，應適時增加β-HCG的檢測頻率，從而避免病理妊娠的漏診。

回顧本例患者的診療過程，胚胎移植后14 d血清β-HCG 3.92 U/L，臨床醫生按常規認為是未妊娠狀態，停用黃體支持，等待月經來潮。隨后，患者出現類似月經的陰道流血，淋漓不盡，伴下腹部隱痛不適，現在分析均為異位妊娠相關癥狀。該患者的情況需與以下情況相鑒別：(1)自然妊娠：其間患者有1次性生活史，結合激素及B超結果，患者性生活時間并未有排卵征象，且與異位妊娠間隔時間過短，因此可以排除自然妊娠引起的異位妊娠；(2)盆腔炎：本例患者出現的癥狀，結合其取卵手術史，不能完全排除盆腔炎可能，在給予抗炎治療后仍無緩解表現，提示需要做進一步診治。本中心數據顯示，鮮胚移植周期胚胎移植后β-HCG范圍在1～10 U/L的人群占β-HCG陰性結果人群(<10 U/L)的82.46%(本院β-HCG檢測參考范圍1～10 U/L)，僅此1例繼發病理妊娠。該病例的少見性在于胚胎移植后14 d血清β-HCG結果不完全陰性，因診斷延誤確診異位妊娠時間間隔較長。綜合既往文獻報道，認為該患者存在胚胎延遲著床同時合并絨毛膜活性下降的可能。由于子宮內膜存在不利于胚胎著床的條件，胚胎在導入子宮時，通過游走定植于輸卵管內膜，胚胎滋養層細胞發育速度下降，絨毛膜活性不足，導致血清β-HCG上升緩慢。由于缺少β-HCG的監測，根據術中所見陳舊性血塊，術后病理僅見少許絨毛膜，推測該患者在更早時間可能出現異位著床部位的出血，而手術時絨毛膜已呈現萎縮趨勢。

雖然胚胎移植后β-HCG陰性繼發異位妊娠發生率極低，但該病例有重要提示作用：對于不完全陰性結果(HCG 1～5 U/L或1～10 U/L)或者患者出現難以解釋的癥狀、體征時，應密切隨訪HCG水平，避免病理妊娠的延誤診斷。