國(guó)內(nèi)單獨(dú)應(yīng)用麒麟丸或聯(lián)合其他藥物治療少弱精子癥療效的Meta分析

安琪，谷翊群，張繼偉，高慶和，晏斌，鄧楹君，郭軍*

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院博士后流動(dòng)站，北京 100700；2.北京市海淀區(qū)軍隊(duì)離休退休干部醫(yī)療服務(wù)中心衛(wèi)生站，北京 100083；3.國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所 男性生殖健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081；4.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科，北京 100091)

隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的飛速發(fā)展，人們生活節(jié)奏加快、工作壓力激增、環(huán)境污染加劇、生殖道傳染病增加等原因，導(dǎo)致不育癥發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)，其中少弱精子癥是男性不育的最常見病因[1-3]。全球有大約15%的育齡人口受到不育癥的困擾，其中男性因素占到30%左右[4-6]。近年來中國(guó)對(duì)于生育政策進(jìn)行了大幅調(diào)整，允許一個(gè)家庭可以生育3個(gè)孩子，因此中青年夫妻比以往任何時(shí)候都更有生育愿意，這也使得不育癥問題成為一個(gè)重要的社會(huì)問題[7]。對(duì)于可明確病因的少弱精子癥患者，西藥起效快且療效顯著，但對(duì)于特發(fā)性少弱精子癥患者，由于無法明確其病因，常規(guī)以補(bǔ)充左卡尼汀、氨基酸、微量元素等治療，但療效有限。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在治療少弱精子癥方面具有獨(dú)到的經(jīng)驗(yàn)。麒麟丸作為一種中藥復(fù)方制劑，已廣泛應(yīng)用于治療不育癥的臨床實(shí)踐中長(zhǎng)達(dá)數(shù)百年，目前已有許多臨床研究證實(shí)麒麟丸可顯著改善精液質(zhì)量。由于各研究報(bào)道的樣本量較少，同時(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)混亂，目前尚無充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)得以支持論證，因此，有必采用Meta分析方法對(duì)已有的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)回顧及薈萃分析，以期為臨床使用麒麟丸等中藥治療少弱精子癥時(shí)提供循證醫(yī)學(xué)參考證據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

檢索Cochrane圖書館、Pubmed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)(CBMdisc)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中文科技期刊全文(VIP)以及萬方期刊(Wangfang Data)等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索日期自建庫(kù)至2021年12月。中文檢索詞包括：少弱精子癥、少精子癥、弱精子癥、不育癥、麒麟丸、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞包括：Infertility、Oligospermia、Asthenospermia、Randomized controlled trials(RCTs)、QiLin Pill等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)方式；(2)根據(jù)《人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(第5版)》等診斷明確為少弱精子癥；(3)研究藥物需使用麒麟丸(國(guó)藥準(zhǔn)字Z10930034，廣東太安堂)或聯(lián)合用藥，而對(duì)照組則為任意單用藥組；(4)限制語言種類為中文及英文；(5)檢索文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)對(duì)象僅限于人類。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)個(gè)案報(bào)道、自身前后對(duì)照研究；(2)公布的處方中無生精類的中藥；(3)重復(fù)文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)信息不全且無法聯(lián)系獲取數(shù)據(jù)者；(4)先天畸形、精路梗阻、睪丸萎縮、特發(fā)性高泌乳素血癥(HPRL)、精索靜脈曲張Ⅱ度以上者；(5)試驗(yàn)對(duì)象服用抗腫瘤藥物、抗癲癇等有礙生精及精子活力的藥物；(6)有明確生殖系統(tǒng)感染等原因未治愈者，由遺傳因素或自身免疫因素所致不育者；(7)研究中存在有不可控因素如電擊、針刺、手術(shù)等應(yīng)激刺激療法。

二、研究方法

1.文獻(xiàn)篩選與信息提取：由2位研究人員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧則通過第3名研究者解決。在遇有數(shù)據(jù)不詳盡者時(shí)，通過聯(lián)系文獻(xiàn)作者進(jìn)行數(shù)據(jù)的補(bǔ)充。

2.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：使用Jadad量表評(píng)估所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，涉及評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：隨機(jī)分配方式是否選擇得當(dāng)、分配是否具有隱藏性、研究是否具有雙盲性、是否進(jìn)行隨訪并記錄有完整的截尾數(shù)據(jù)、是否存在選擇性研究結(jié)果報(bào)告或其他來源的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估范圍(0～5分)：0～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[8]，最后以Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)模塊繪圖。

三、薈萃分析統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，其中P>0.10且I2≤50%表明納入的研究無顯著差異，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P≤0.10且I2>50%表明納入的研究有顯著差異，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，來降低異質(zhì)性并增加結(jié)果可信度。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示，計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及其95%CI表示。在盡量降低研究異質(zhì)性的前提下進(jìn)行亞組薈萃分析，潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖形分析法進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行研究具有同質(zhì)性的分組指標(biāo)，通過轉(zhuǎn)換固定效應(yīng)模型為隨機(jī)效應(yīng)模型的方式進(jìn)行敏感性分析，其分組指標(biāo)結(jié)果若無顯著變化，提示結(jié)果具有可靠的穩(wěn)定性；對(duì)于采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析且具有高度異質(zhì)性的分組指標(biāo)，則通過逐一剔除文獻(xiàn)對(duì)比權(quán)重方式進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果若顯示剔除任一納入該分組研究的文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果權(quán)重的變化均無顯著影響，表明研究結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索

檢索后共檢索到194篇文獻(xiàn)，其中通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到相關(guān)文獻(xiàn)192篇，通過其他資源補(bǔ)充獲得文獻(xiàn)2篇。刪除36篇重復(fù)的文獻(xiàn)后閱讀文章題目和摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)131篇，對(duì)剩余的27篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀剔除數(shù)據(jù)不全或無法提取的文獻(xiàn)，最終篩選出22篇RCT文獻(xiàn)[9-30]納入研究，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

二、納入研究的基本特征

本研究共納入22篇RCT文獻(xiàn)[9-30]，其中20篇文獻(xiàn)[9-24，26-28，30]說明了具體隨機(jī)方法(如隨機(jī)數(shù)字表法)、隨訪情況(如失訪或退出)，而其余2篇[25，29]文章則均未具體提及所涉及的隨機(jī)方法、隨訪情況、分配隱蔽、盲法或意向性分析(ITT)。累計(jì)病例2 873例，最終共有40例受試者脫落退出。根據(jù)文獻(xiàn)中的說明，患者的年齡、病程等基本情況見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表

三、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究者根據(jù)Jadad量表評(píng)估所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，其中有2篇[12，19]為5分，1篇[13]為4分，2篇[25，28]為2分，1篇[29]為1分，其余均為3分(圖2、圖3)。

圖2 納入文獻(xiàn)的整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

四、Meta分析結(jié)果

1.前向運(yùn)動(dòng)(PR)級(jí)精子：納入的文獻(xiàn)中有18篇RCT探討PR級(jí)精子。經(jīng)整體異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity[Tau2=37.34，Chi2=473.76，df=19(P<0.01)，I2=96%]，需轉(zhuǎn)換為隨機(jī)效應(yīng)模型分析方式，其整體檢驗(yàn)結(jié)果為[WMD=6.43，95%CI(3.61，9.25)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，具有顯著差異(Z=4.47，P<0.01)。Meta分析結(jié)果提示：?jiǎn)为?dú)用麒麟丸組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%，即納入亞組的8項(xiàng)研究[9-13，24，26-27]具有高度異質(zhì)性，在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[WMD=2.81，95%CI(-4.70，10.32)]，合并區(qū)間與無效線相交叉，即單用麒麟丸對(duì)比其他藥物在改善PR級(jí)精子方面無顯著差異(Z=0.73，P>0.05)；而聯(lián)合用藥組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=95%，即納入亞組的12項(xiàng)研究[11，14-24]具有高度異質(zhì)性，在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[WMD=8.67，95%CI(5.67，11.67)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，即麒麟丸聯(lián)合用藥組在改善PR級(jí)精子方面顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥組(Z=5.66，P<0.01)(圖4)。

圖3 各項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖4 單獨(dú)或聯(lián)合使用麒麟丸改善PR級(jí)精子的Meta分析

2.前向運(yùn)動(dòng)+非前向運(yùn)動(dòng)(PR+NP)級(jí)精子：納入的文獻(xiàn)共9項(xiàng)[10-13，18，21-23，26]研究探討了PR+NP級(jí)精子。經(jīng)整體異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity[Tau2=60.92，Chi2=251.20，df=9(P<0.01)，I2=96%]，即納入的9項(xiàng)研究具有高度異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析方式，其整體檢驗(yàn)結(jié)果為[WMD=6.37，95%CI(1.31，11.43)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，即具有顯著差異(Z=2.47，P=0.01)。Meta分析結(jié)果提示：其中單獨(dú)用麒麟丸組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=98%，即納入亞組的5項(xiàng)研究[10-13，26]具有高度異質(zhì)性，在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[WMD=4.72，95%CI(-7.46，16.91)]，合并區(qū)間與無效線相交叉，即單用麒麟丸對(duì)比其他藥物在改善PR+NP級(jí)精子方面無顯著差異(Z=0.76，P>0.05)；麒麟丸聯(lián)合用藥組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=19%，即納入亞組的5項(xiàng)研究[11，18，21-23]具有高度同質(zhì)性，固定效應(yīng)模型中該亞組[WMD=7.97，95%CI(6.73，8.37)]，而在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[WMD=7.72，95%CI(6.29，9.14)]。根據(jù)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果分析其敏感度一致性，發(fā)現(xiàn)兩種模型的95%CI完全重合，證明檢驗(yàn)結(jié)果具有可靠的穩(wěn)定性，且合并區(qū)間均完全位于無效線右側(cè)，即麒麟丸聯(lián)合用藥組在改善PR+NP級(jí)精子方面顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥組(Z=10.61，P<0.01)(圖5)。

圖5 單獨(dú)或聯(lián)合使用麒麟丸改善PR+NP級(jí)精子的Meta分析

3.精子濃度：納入的文獻(xiàn)共19項(xiàng)[9-24，26-28]研究探討了精子濃度。經(jīng)整體異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity[Tau2=17.09，Chi2=400.23，df=20(P<0.01)，I2=95%]，即納入的19項(xiàng)研究具有高度異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析方式，其整體檢驗(yàn)結(jié)果為[WMD=6.05，95%CI(4.15，7.95)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，具有顯著差異(Z=6.24，P<0.01)。Meta分析結(jié)果提示：?jiǎn)斡明梓胪杞M經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=96%，即納入亞組的9項(xiàng)研究[9-13，24，26-28]具有高度異質(zhì)性，在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[WMD=2.39，95%CI(-1.35，6.13)]，合并區(qū)間與無效線相交叉，即單用麒麟丸對(duì)比其他藥物在改善精子濃度方面，并無顯著差異(Z=1.25，P>0.05)；而麒麟丸聯(lián)合用藥組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=91%，即納入亞組的12項(xiàng)研究[11，14-24]具有高度異質(zhì)性，在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[WMD=8.65，95%CI(6.84，10.45)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，即麒麟丸聯(lián)合用藥組在提高精子濃度方面顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥組(Z=9.39，P<0.01)(圖6)。

4.臨床治愈率或妊娠率：納入的文獻(xiàn)共15項(xiàng)[9-13，15，17，21-23，25，27-30]研究探討臨床治愈率或妊娠率。經(jīng)整體異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity[Chi2=19.69，df=15(P=0.18)，I2=24%]，即納入的15項(xiàng)研究具有中度同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，其整體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為[RR=1.84，95%CI(1.50，2.24)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，即具有顯著差異(Z=5.93，P<0.01)。Meta分析結(jié)果提示：?jiǎn)斡明梓胪杞M經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=48%，即納入亞組的10項(xiàng)研究[9-13，25，27-30]具有低度同質(zhì)性，在固定效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.88，95%CI(1.45，2.43)]，而在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.63，95%CI(1.09，2.45)]，合并區(qū)間均完全位于無效線右側(cè)，即單用麒麟丸組在改善臨床治愈率(妊娠率)方面顯著優(yōu)于其他單獨(dú)用藥組(Z=4.78，P<0.01)；而麒麟丸聯(lián)合用藥組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，即納入亞組的6項(xiàng)研究[11，15，17，21-23]具有高度同質(zhì)性，在固定效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.77，95%CI(1.29，2.43)]，而在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.73，95%CI(1.26，2.38)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，即麒麟丸聯(lián)合用藥組在提高臨床治愈率(妊娠率)方面顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥組(Z=3.51，P<0.01)。根據(jù)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果分析其敏感度一致性，發(fā)現(xiàn)各亞組的兩種模型的95%CI完全重合，表明檢驗(yàn)結(jié)果具有可靠的穩(wěn)定性(圖7)。

圖6 單獨(dú)或聯(lián)合使用麒麟丸改善精子濃度的Meta分析

圖7 單獨(dú)或聯(lián)合使用麒麟丸改善臨床治愈率(妊娠率)的Meta分析固定效應(yīng)模型圖

5.顯效率：納入的文獻(xiàn)共10項(xiàng)[9-10，15-17，19，22，25，29-30]研究探討了顯效率。經(jīng)整體異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity[Tau2=0.28，Chi2=26.10，df=9(P<0.01)，I2=66%]，即納入的10項(xiàng)研究具有中等程度的異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析方式，其整體檢驗(yàn)結(jié)果為[RR=0.96，95%CI(0.63，1.44)]，合并區(qū)間與無效線相交叉，即無顯著差異(Z=0.21，P>0.05)。Meta分析結(jié)果提示：?jiǎn)斡明梓胪杞M經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=56%，即納入亞組的5項(xiàng)研究[9-10，25，29-30]具有異質(zhì)性，在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[RR=0.58，95%CI(0.34，0.99)]，合并區(qū)間均完全位于無效線左側(cè)，即單用麒麟丸組在提高顯效率方面未顯著優(yōu)于其他單獨(dú)用藥組(Z=2.00，P=0.05)；而麒麟丸聯(lián)合用藥組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，即納入亞組的5項(xiàng)研究[15-17，19，22]具有高度同質(zhì)性，在固定效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.50，95%CI(1.09，2.06)]，而在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.48，95%CI(1.07，2.03)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，即麒麟丸聯(lián)合用藥組在提高顯效率方面顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥組(Z=2.37，P=0.02)。根據(jù)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果分析其敏感度一致性，發(fā)現(xiàn)各亞組的兩種模型的95%CI完全重合，表明檢驗(yàn)結(jié)果具有可靠的穩(wěn)定性(圖8)。

圖8 單獨(dú)或聯(lián)合使用麒麟丸改善顯效率的Meta分析

6.總有效率：納入的文獻(xiàn)共10項(xiàng)[9-10，15-17，19，22，25，29-30]研究探討了總有效率。經(jīng)整體異質(zhì)性檢驗(yàn)Heterogeneity[Tau2=0.04，Chi2=34.75，df=9(P<0.01)，I2=74%]，即納入的10項(xiàng)研究具有中度異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，其整體異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為[RR=1.18，95%CI(1.01，1.37)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，即差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.07，P=0.04)。Meta分析結(jié)果提示：?jiǎn)为?dú)用麒麟丸組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=86%，即納入亞組的5項(xiàng)研究[9-10，25，29-30]具有低度異質(zhì)性，在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.05，95%CI(0.78，1.43)]，合并區(qū)間與無效線相交叉，即單用麒麟丸組在提高顯效率方面未顯著優(yōu)于其他單獨(dú)用藥組(Z=0.33，P>0.05)；而麒麟丸聯(lián)合用藥組經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，即納入亞組的5項(xiàng)研究[15-17，19，22]具有高度同質(zhì)性，在固定效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.31，95%CI(1.17，1.46)]，而在隨機(jī)效應(yīng)模型中該亞組[RR=1.27，95%CI(1.14，1.40)]，合并區(qū)間完全位于無效線右側(cè)，即麒麟丸聯(lián)合用藥組在提高顯效率方面顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥組(Z=4.58，P<0.01)。根據(jù)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果的一致性進(jìn)行敏感度分析，發(fā)現(xiàn)該亞組的兩種模型的95%CI基本重合，表明檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性良好(圖9)。

五、文獻(xiàn)發(fā)表偏倚性分析

根據(jù)PR級(jí)精子所納入的文獻(xiàn)研究繪制倒漏斗圖，可見代表各文獻(xiàn)的散點(diǎn)呈現(xiàn)向左不完全對(duì)稱分布，提示本次薈萃分析發(fā)表具有一定偏倚性風(fēng)險(xiǎn)(圖10)。其余治療指標(biāo)由于所納入研究對(duì)象數(shù)量少，因此未行發(fā)表偏倚性分析。

圖9 單獨(dú)或聯(lián)合使用麒麟丸總有效率的Meta分析隨機(jī)效應(yīng)模型圖

圖10 PR級(jí)精子的倒漏斗圖

討 論

少弱精子癥是造成不育的主要原因，其病因機(jī)制不清，療法紛繁復(fù)雜，效果不甚理想，是男性不育癥的治療重點(diǎn)[31-32]。西醫(yī)對(duì)少弱精子癥的療法相對(duì)有限，尤其是特發(fā)性少弱精子癥，而中醫(yī)藥則有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[2，6-7，33]。中醫(yī)理論講從整體到局部，以大局為重，強(qiáng)調(diào)從多角度辨證施治，因此臨床療效顯著[2，5，7，31-33]。中醫(yī)理論認(rèn)為腎的精氣盛衰直接影響到人的生殖能力，故提出了“腎藏精，主生殖”及“腎者作強(qiáng)之官，伎巧出焉”之說[32，34-35]。麒麟丸是由淫羊藿、菟絲子、鎖陽(yáng)、制何首烏、墨早蓮、黨參、郁金、枸杞子、覆盆子、山藥、丹參、黃芪、白芍、青皮、桑葚等15味中藥組成，其中鎖陽(yáng)、菟絲子、淫羊藿補(bǔ)腎壯陽(yáng)填精；枸杞子、覆盆子、桑葚、墨早蓮滋陰填精，共湊陰陽(yáng)雙補(bǔ)之功效；佐以黃芪、山藥、黨參補(bǔ)脾益氣，青皮、白芍疏肝理，丹參活血養(yǎng)氣，制何首烏、郁金行氣活血，精能化血，血亦能生精，精血互生，故有精血同源之說；諸藥合用，補(bǔ)腎養(yǎng)精，益氣養(yǎng)血，滋陰壯陽(yáng)，使陰陽(yáng)調(diào)和、精滿溢瀉，天癸充盈，故能有子[34]。在中醫(yī)古方“五子衍宗丸”的基礎(chǔ)上化裁而成的麒麟丸，以“腎主生殖”、“肝主疏泄”和“脾主運(yùn)化”為理論依據(jù)，通過補(bǔ)腎填精，起到益氣養(yǎng)血的作用，因此在臨床上可有效改善少弱精子癥患者的精子質(zhì)量[3，5，36]。

近年來研究表明，麒麟丸具有多種藥理活性，包括抗氧化、抗炎、改善精子質(zhì)量、修復(fù)睪丸損傷、改善睪丸功能以及調(diào)節(jié)性激素水平等功效[3，5，33，35-37]。淫羊藿，味辛、甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨之功效，其有效成分淫羊藿苷具有雄激素樣作用[38]。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可抑制過氧化/硫酸亞鐵誘導(dǎo)的人類精子氧化應(yīng)激性損傷，激活ERK1/2信號(hào)通路來促進(jìn)睪丸細(xì)胞增殖，改善生精小管結(jié)構(gòu)、減少生殖細(xì)胞凋亡、促進(jìn)精子發(fā)生及間質(zhì)細(xì)胞分泌等功能，達(dá)到減緩睪丸組織退行性改變，并通過下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)正向調(diào)節(jié)男性生殖功能[39-43]。作為最常用于治療不育癥的藥對(duì)“菟絲子-枸杞子”，其中菟絲子味辛、甘，性平，歸肝、腎、脾經(jīng)，既可補(bǔ)腎陽(yáng)，又能滋腎陰，其有效成分菟絲子黃酮可以保護(hù)雄性動(dòng)物生殖器官，促進(jìn)睪丸發(fā)育，改善精子質(zhì)量；而枸杞子味甘，性平，入肝、腎經(jīng)，平補(bǔ)陰陽(yáng)、益精填髓，含有豐富的枸杞多糖、枸杞多酚類等化合物以及微量元素等活性成分，兼可抗氧化應(yīng)激抑制細(xì)胞凋亡[7，44-46]。有研究發(fā)現(xiàn)，“菟絲子-枸杞子”藥對(duì)可通過抗氧化應(yīng)激、清除自由基，達(dá)到抑制生精細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，并維持性激素平衡等途徑治療少弱精子癥[44-48]。黃芪味甘，性微溫，入脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、行滯通痹，生津養(yǎng)血之效。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪富含槲皮素、山奈酚等活性成分，可通過降低細(xì)胞因子(IL-6，TNF-α)水平，調(diào)節(jié)性激素水平，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，最終達(dá)到抑制氧化應(yīng)激損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，還能減輕氰化物引起的精子毒性和睪丸組織損傷程度[49-50]。本項(xiàng)Meta分析的研究表明，麒麟丸聯(lián)合用藥可有效改善和提高少弱精子癥患者的PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子、精子濃度、臨床痊愈(妊娠)率、顯效率以及總有效率，是協(xié)同治療少弱精子癥的有效藥物。

本次薈萃分析存在以下局限性：(1)納入分析的22篇原始文獻(xiàn)中有11篇的總樣本量不足100例，既不符合前瞻性隨機(jī)對(duì)照的要求，又可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性；(2)所納入的各項(xiàng)研究大多未明確描述隨機(jī)分組方法、是否為雙盲試驗(yàn)以及隨訪情況，需人工與原作者進(jìn)行核查整理，因此納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分大部分為3分；(3)納入文獻(xiàn)中僅有3篇提及具體盲法，通過倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，具有一定的選擇偏倚和發(fā)表偏倚；(4)基于最新版本《人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》對(duì)精液常規(guī)指標(biāo)及參考范圍的調(diào)整，對(duì)薈萃分析研究所納入的各項(xiàng)指標(biāo)均進(jìn)行了統(tǒng)一，導(dǎo)致較早發(fā)表的文獻(xiàn)在轉(zhuǎn)換過程中可能存在一定的誤差和偏倚，這是導(dǎo)致PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子和精子濃度這3個(gè)指標(biāo)總體分析和亞組分析具有高度異質(zhì)性的最主要最直接原因；(5)納入研究隨訪時(shí)間及受試者脫落情況不同，而觀察性研究結(jié)果與隨訪時(shí)長(zhǎng)、病例脫落情況密切相關(guān)，實(shí)施與損耗偏倚也可能導(dǎo)致PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子和精子濃度這3個(gè)指標(biāo)存在異質(zhì)性；(6)雖然納入的研究對(duì)象均為少弱精子癥患者，但不同時(shí)期的病例選擇標(biāo)準(zhǔn)以及治療方法間具有一定差異，因此基線資料不盡相同，這也在某種程度上間接導(dǎo)致PR級(jí)精子、PR+NP級(jí)精子和精子濃度這3個(gè)指標(biāo)存在異質(zhì)性；(7)在研究過程中如果作者不愿提供陰性結(jié)果或無結(jié)論研究，會(huì)導(dǎo)致薈萃分析這種可能具有傾向性的觀察性研究存在發(fā)表偏倚[51]；(8)所納入文獻(xiàn)中的研究對(duì)象均為中國(guó)人，存在地域及人種的局限性，語言偏倚可能會(huì)影響本研究的證據(jù)強(qiáng)度及其外推性。因此，在后續(xù)研究中應(yīng)嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)原理和方式進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照的雙盲臨床試驗(yàn)，而本文涉及麒麟丸治療少弱精子癥的有效性，特別是對(duì)某些精子參數(shù)和激素水平的影響，尚需更多的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，本次Meta分析結(jié)果表明：麒麟丸聯(lián)合用藥可增強(qiáng)臨床療效，是協(xié)同治療男性少弱精子癥的有效藥物。本次納入的研究存在質(zhì)量偏低、樣本量較少等局限性，后續(xù)還有待納入更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的雙盲RCT的前瞻性研究，應(yīng)用累積Meta分析的方法不斷驗(yàn)證。