Swyer綜合征合并性腺母細胞瘤及無性細胞瘤臨床病理分析

張雁瑞，孔艷青，史健，梁冠男，張夢琪

(南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院病理科，深圳 518028)

Swyer綜合征又稱46，XY單純性腺發(fā)育不全，是一種罕見的性別發(fā)育異常(DSD)疾病，由Swyer[1]于1955年首次報道，典型臨床特征為：患者社會性別為女性，常以原發(fā)性閉經(jīng)就診；青春期第二性征發(fā)育不良，外生殖器為女性表型，發(fā)育幼稚，有輸卵管、子宮及陰道，子宮發(fā)育不良，卵巢缺如，代之以條索狀性腺；患者血清促性腺激素水平升高，性染色體核型為46，XY。條索狀性腺發(fā)生腫瘤尤其是惡性生殖細胞腫瘤的風險高。由于該病發(fā)病率極低，臨床及病理醫(yī)生對其的認識更多來自病例報道，易導致對疾病認識不足，引起誤診、漏診，從而錯過治療的最佳時機。本文選擇2015年1月至2021年12月南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院診治的Swyer綜合征患者3例(均合并性腺母細胞瘤及無性細胞瘤)，回顧性整理、分析患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、病理診斷及治療方法等，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻進行討論總結(jié)，探討該病的診斷及治療，以期減少誤診率，避免嚴重并發(fā)癥。

一、病例資料

1.一般資料：3位患者社會性別均為女性，15～18歲，智力正常，身高及體重高于同齡人，均因青春期原發(fā)性閉經(jīng)就醫(yī)。無家族遺傳史，母親孕期無特殊用藥史。

2.體格檢查：外陰女性表型，發(fā)育幼稚，乳腺不發(fā)育或發(fā)育欠佳(表1)。

3.實驗室檢查：外周血染色體核型分析均為46，XY。血清卵泡刺激素(FSH)及黃體生成素(LH)水平均有升高，睪酮(T)及雌二醇(E2)水平降低。2例患者檢測了抗苗勒管激素(AMH)水平并均顯示水平降低。腫瘤標志物：糖類抗原(CA125、CA19-9、CA15-3)、甲胎蛋白(AFP)及癌胚抗原(CEA)正常。基因檢測：病例3檢測到SRY基因4個堿基缺失(表1)。

4.影像學檢查：彩超及盆腔核磁均顯示存在陰道、子宮及輸卵管，子宮體積小，雙側(cè)卵巢細小或占位(表1)。

5.手術(shù)治療：3例患者均行全麻下經(jīng)臍單孔腹腔鏡雙側(cè)輸卵管及性腺切除術(shù)。術(shù)中見子宮幼稚，雙側(cè)性腺呈條索狀(表1)。

二、病理特征

術(shù)中切除標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用SP法(所用一抗包括CK、Vimentin、α-inhibin、Calretinin、CD99、SALL4、OCT4、PLAP、CD117、D2-40)，DAB顯色。每項均設有陽性及陰性對照，陽性對照以相應抗體的已知陽性切片作對照，陰性對照以PBS代替一抗作對照。所用抗體及試劑盒均購自福建邁新公司。

1.巨檢：送檢標本均為(左輸卵管+左側(cè)性腺)(右輸卵管+右側(cè)性腺)(表2、圖1A)

表1 3例Swyer綜合征患者臨床特征

表2 雙側(cè)輸卵管及性腺病理資料

2.HE染色：性腺母細胞瘤由被纖維結(jié)締組織間質(zhì)圍繞的大小不等的細胞巢聚集而成，伴有明顯鈣化，鈣化團塊光滑，類圓形(圖1B)。細胞巢實性，圓形或卵圓形，巢內(nèi)見生殖細胞和類似未成熟Sertoli細胞或顆粒細胞混雜排列。生殖細胞大，胞漿豐富淡染，核大而圓，核仁明顯；性索細胞小，核深染，卵圓形或胡蘿卜形。性索細胞顯示3種排列方式：(1)沿細胞巢外圍呈花冠狀排列；(2)圍繞單個或團狀生殖細胞排列；(3)圍繞小圓形間隙排列，腔內(nèi)含透明變性的嗜伊紅無定型物，類似Call-Exner小體(圖1C)。部分細胞巢周圍見透明變性的基底膜樣物質(zhì)，細胞巢旁間質(zhì)中散在多少不等的胞漿嗜伊紅的Leydig細胞，單個或小簇狀分布(圖1D)。性腺母細胞瘤巢外間質(zhì)中見條索狀、島狀及巢片狀排列的無性細胞瘤，瘤細胞形態(tài)與性腺母細胞瘤巢中的生殖細胞相同，可見核分裂像。腫瘤周圍包饒含有淋巴細胞的纖維間質(zhì)，淋巴細胞數(shù)量不等，偶爾見含生發(fā)中心的淋巴濾泡(圖1E)。

3.免疫組化(IHC)染色：性腺母細胞瘤內(nèi)性索細胞：Vimentin(+)、α-inhibin(+)、Calretinin(+)、CD99(+)；性腺母細胞瘤內(nèi)生殖細胞及無性細胞瘤細胞：CK(部分+)、SALL4(+)、OCT4(+)、PLAP(+)、CD117(+)、D2-40(+)(圖1F、1G)。

4.病理診斷：病例1、2雙側(cè)性腺及病例3左側(cè)性腺：性腺母細胞瘤合并無性細胞瘤；病例3右側(cè)性腺：卵巢皮質(zhì)樣結(jié)構(gòu)及脂肪纖維結(jié)締組織(圖1H)。所有輸卵管均未見異常改變。

A：切除性腺，呈條索狀外觀；B：性腺母細胞瘤伴明顯鈣化(HE ×40)；C：生殖細胞與性索細胞混雜排列(HE ×100)；D：瘤巢周圍間質(zhì)中的Leydig細胞(HE ×200)；E：無性細胞瘤(HE ×100)；F：無性細胞瘤 OCT4(+)(IHC ×100)；G：無性細胞瘤D2-40(+)(IHC ×100)；H：病例3右側(cè)性腺卵巢皮質(zhì)樣結(jié)構(gòu)(HE ×100)。所有圖片均出自本文病例。圖1 切除性腺大體觀及組織學檢查

三、討論

性別發(fā)育異常(disorder of sex development，DSD)是一種先天性染色體、性腺和表型性別的發(fā)育異常或不匹配[2]，發(fā)生率大約1/5 500～1/4 500[3]。2006年歐洲和美國兒科內(nèi)分泌協(xié)會達成共識[4]，基于細胞遺傳表型、激素水平、性腺組織學及臨床特征，將DSD分為3組：46，XY DSD、46，XX DSD及性染色體DSD，其中46，XY DSD的發(fā)病機制最為復雜，又進一步分為2類，即性腺(睪丸)分化發(fā)育異常及雄激素合成、作用、代謝障礙[5-6]。自此，“假兩性畸形”、“雌雄間性人”及“性反轉(zhuǎn)”等術(shù)語不再使用。

Swyer綜合征，又稱為46，XY單純性腺發(fā)育不全，屬于性腺(睪丸)分化發(fā)育異常，因1955年Swyer[1]首次報道的2例“性反轉(zhuǎn)”病例而得名。不同于當時被稱為“男性假兩性畸形”的臨床表現(xiàn)，這兩位“女性”因原發(fā)性閉經(jīng)就醫(yī)，她們身材高大，乳房輕微發(fā)育或不發(fā)育，有腋毛及陰毛，外生殖器為女性表型，有正常的陰道及小子宮，沒有明顯的附件，外周血染色體核型為(46，XY)。Swyer綜合征發(fā)病率大約1/100 000[7]，發(fā)病機制主要為性別分化過程中相關(guān)基因發(fā)生突變，導致性腺在胚胎不同時期發(fā)生不同程度的發(fā)育不全或退化，造成性別發(fā)育異常。目前已發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因有SRY、SF-1、SOX9、WT-1、MAP3K1、GATA4、FOG2、ATRX、DMRT1、DHH等[8-11]，其中SRY基因作為性別決定基因，發(fā)揮著重要作用。性腺分化發(fā)育是一個由眾多基因協(xié)同調(diào)控的非常復雜的過程。在胚胎發(fā)育第7周，由SRY基因編碼的SRY蛋白促進睪丸的分化、發(fā)育，形成成熟的Sertoli細胞，一方面誘導Leydig細胞分化成熟并產(chǎn)生睪酮，促進睪丸曲細精管、輸精管及附睪的發(fā)育，另一方面合成抗苗勒管激素(AMH)，導致苗勒管退化。若SRY基因缺失或異常表達則導致睪丸發(fā)育障礙，苗勒管得不到抑制而進一步分化為輸卵管、子宮及陰道上1/3段。本組病例中有2例做了性分化相關(guān)基因檢測，其中1例檢測到SRY基因4個堿基缺失，另外1例未檢測到明確致病突變。

本組3例患者均有Swyer綜合征的典型臨床特征：社會性別為女性，智力正常，身材高大，以青春期原發(fā)性閉經(jīng)就診；第二性征發(fā)育不良，外生殖器為女性表型，發(fā)育幼稚，有輸卵管、子宮及陰道，子宮發(fā)育不良，卵巢缺如，代之以條索狀性腺；患者血清卵泡刺激素及黃體生成素水平升高，睪酮及雌二醇水平降低；外周血染色體核型檢查為46，XY。條索狀性腺發(fā)生腫瘤的風險高，最常見的腫瘤類型為一種良性腫瘤——性腺母細胞瘤，發(fā)生率約為30%[12]，單側(cè)或雙側(cè)發(fā)生，往往在青春期疾病得到診斷時已伴發(fā)，有報道在嬰幼兒時期可發(fā)生[10]。本病的條索狀性腺惡變率高，是性別發(fā)育異常疾病中最易惡變的病種，原因可能為發(fā)育不全的性腺組織與腹腔內(nèi)環(huán)境相互誘導促發(fā)所致。惡變腫瘤為惡性生殖細胞腫瘤，如無性細胞瘤、未成熟型畸胎瘤、胚胎性癌及卵黃囊瘤。50%～60%的性腺母細胞瘤與惡性生殖細胞腫瘤相關(guān)，大多表現(xiàn)為無性細胞瘤[13]。本組3例患者性腺母細胞瘤均伴發(fā)無性細胞瘤，從相當程度上說明無性細胞瘤在性腺惡性腫瘤中發(fā)生率高。性腺腫瘤的發(fā)生風險會隨年齡的增長而增加，因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷并行預防性雙側(cè)性腺切除以降低腫瘤發(fā)生風險尤為重要。

性腺母細胞瘤罕見，幾乎全部發(fā)生于性腺發(fā)育不全患者，偶爾見于其他方面皆正常的卵巢。大多數(shù)病理醫(yī)師，尤其是基層醫(yī)院的病理醫(yī)師對該腫瘤的認識僅限于參考書。性腺母細胞瘤為實性腫瘤，大小不一，從顯微鏡下病變到數(shù)厘米不等，顏色從黃、灰黃到棕色不等。組織學形態(tài)獨特，在纖維結(jié)締組織間質(zhì)中見到大小不等的細胞巢聚集，常伴明顯鈣化或幾乎完全鈣化。鈣化是此腫瘤的典型特征，鈣化團塊光滑，類圓形。細胞巢實性，圓形或卵圓形，偶爾可以較大，并拉長。巢內(nèi)見生殖細胞和類似未成熟Sertoli細胞或顆粒細胞混雜排列。生殖細胞大，胞漿豐富淡染，核大而圓，核仁明顯，可見核分裂像；性索細胞小，核染色深，形狀為卵圓形或輕度拉長的胡蘿卜樣。性索細胞顯示3種排列方式：沿細胞巢外圍呈花冠狀排列；圍繞單個或團狀生殖細胞排列；圍繞小圓形間隙排列，腔內(nèi)含透明變性的嗜伊紅無定型物，類似Call-Exner小體。細胞巢周圍常見到透明變性的基底膜樣物質(zhì)，這是性腺母細胞瘤的另一典型特征。約66%的病例于細胞巢旁間質(zhì)中見到多少不等的Leydig細胞或黃素化細胞，單個或小簇狀散在分布。在伴發(fā)無性細胞瘤的病例中，性腺母細胞瘤巢外間質(zhì)中見到條索狀、島狀及巢片狀排列的無性細胞瘤，瘤細胞形態(tài)與性腺母細胞瘤巢中的生殖細胞相同，可見核分裂像。腫瘤被數(shù)量不等的淋巴細胞分隔，偶爾見到含生發(fā)中心的淋巴濾泡。性腺母細胞瘤因其獨特的組織學形態(tài)，不易與其他性腺腫瘤相混淆，在病理診斷中唯一需要注意鑒別的是混合性生殖細胞-性索間質(zhì)細胞腫瘤，后者腫瘤形態(tài)不一，無細胞巢團結(jié)構(gòu)，無鈣化及透明變性，鑒別并不困難[14]。

Swyer綜合征是一種罕見疾病，其診治涉及婦科腫瘤、內(nèi)分泌及心理等多專業(yè)，需多學科合作綜合治療，包括性別的選擇、切除發(fā)育不全的性腺組織、性激素替代治療以及多學科團隊長期隨訪[15]。患者雖染色體性別為男性，但生殖器表型為女性，社會性別及心理性別也為女性，因此患者意愿多為繼續(xù)維持女性性別。因青春期前發(fā)現(xiàn)此病的幾率很低，有研究建議14歲女性如果第二性征不發(fā)育或仍未月經(jīng)來潮，需引起重視，盡早就醫(yī)進行體格、影像、性激素水平及染色體核型檢查[10]。因本病的條索狀性腺惡變率高，一旦確診需盡早切除發(fā)育不全的性腺組織，并保留子宮以備日后輔助生殖。術(shù)后給予性激素替代治療，雌、孕激素長期序貫療法可誘導青春期第二性征發(fā)育，促使患者月經(jīng)來潮，使原本發(fā)育不良的子宮進一步生長發(fā)育，為后期輔助生殖打好基礎[16]。本病一旦確診，醫(yī)師還需考慮患者的心理狀態(tài)，注意與其溝通的方式和技巧，充分考量患者在生理上和心理上所面臨的問題，進行適當?shù)男睦硎鑼Вc患者及家屬充分溝通，共同制訂治療方案，并做好術(shù)后長期隨訪工作。本組3例患者均選擇繼續(xù)維持女性性別，并切除發(fā)育不全的雙側(cè)性腺，術(shù)后給予性激素替代治療，并進行長期隨訪。