個體化腦刺激：神經調控治療難治性癲癇的新方向

遇濤

首都醫科大學宣武醫院功能神經外科，北京功能神經外科研究所（北京 100053）

多年來，盡管多種抗癲癇藥物不斷研制面世，仍有至少30%的患者不能有效控制癲癇發作，屬于藥物難治性癲癇［1］。同時，隨著檢測設備和檢測技術的不斷進步，癲癇外科進入了快速發展階段，很多過去認為難以進行手術治療的患者也得到了有效治療。然而，癲癇手術仍然被認為是充滿挑戰的，目前仍有相當比例的患者不適合接受切除性手術治療，原因包括懷疑致癇灶分布廣泛，手術定位困難或位于重要的神經功能區，出現神經功能損傷的風險過高等等［2-4］。此外，隨著手術病例的增多，手術失敗的患者數量也在不斷增加，也在不斷積累新的治療需求。因此，盡管治療癲癇的藥物和手術都在發展，仍然迫切需要探索新的治療方法［5］。

神經調控治療正是適應臨床需求應運而生的。神經調控治療癲癇最常應用的是植入性電刺激術，其他還有非侵襲性調控，包括經顱磁刺激和直流電刺激等。筆者著重關注植入性刺激對癲癇的控制作用。迷走神經刺激（vague nerve stimulation，VNS）是最早在臨床廣泛應用的神經調控治療，迄今全球有超過100 000 例難治性癲癇患者接受了此種治療［6］。研究顯示40%的患者行VNS 治療術后一年發作減少50%，隨著刺激時間的延長，VNS 的有效性還可能逐漸增加［7-8］。VNS 是一種腦外刺激，優勢在于創傷小，幾乎可以應用于各年齡段的局灶性或全面性發作的癲癇患者。但是，VNS 的缺點也非常明顯，包括療效難以預測，療效難以進一步提升等。而另外一種臨床常用的刺激方式是腦刺激（brain stimulation），在一定程度上可以克服VNS 的不足，也是本文重點探討的植入式外科治療方法。

1 腦刺激臨床應用現狀

盡管腦刺激控制癲癇的機制仍然不很清楚，但腦刺激的效果可能與多方面因素有關，例如病例選擇、癲癇發作特征、電極位置、刺激參數設置及刺激觸發模式（開環與閉環）等。通過腦刺激傳遞的電流可以在不同的神經生理機制（分子、細胞及網絡）水平發揮調節作用。腦刺激對癲癇活動的影響可以大致分為三類：抑制發作、終止發作和修復疾病［5］。目前正式獲批臨床應用的刺激方式為腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）和反應性神經刺激（responsive neural stimulation，RNS）［9］。

1.1 腦深部電刺激 DBS 是調控腦內神經環路的有效方式。DBS 在帕金森病治療上取得的巨大成功也證實了這種調控方式的有效性［10-11］。DBS 在調控時間和空間上的精確性決定了刺激靶點的選擇是DBS 治療的關鍵因素。以往的研究者對DBS 治療癲癇的刺激靶點進行了多年的研究和探索［12-15］，目前臨床常用的刺激靶點主要包括：丘腦前核（anterior nucleus of thalamus，ANT）、丘腦中央中核（centromedian thalamic nucleus，CMT）、丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）及海馬-杏仁核。

1.1.1 ANT ANT 是難治性癲癇DBS 治療中應用最廣泛的靶點［16］。基礎研究顯示，丘腦前部通過穹窿、乳頭丘腦束與扣帶回皮層、內嗅皮層、海馬、眶額皮層、尾狀核等邊緣系統結構形成密切的纖維投射聯系，而這些結構又常常參與局灶性癲癇的形成［17］。因此，ANT 對癲癇的維持和傳播具有重要的支持作用［18］。

在小樣本臨床報告不斷提示ANT-DBS 臨床有效性的基礎上，北美17個癲癇中心共同參與了一項大規模的ANT-DBS 的多中心、雙盲、隨機對照的臨床試驗（SANTE）。110例患者接受了雙側ANT-DBS治療，在3 個月的盲期結束時，癲癇發作中位數出現了顯著減少（刺激組40.4%，對照組14.5%）［19］。在長期隨訪中，癲癇發作減少的程度隨著時間的推移持續改善，5年后癲癇發作減少的中位數為69%，有效率為68%［20］。在第7年或退出時的隨訪中，9%的患者（10/110）報告了持續6 個月或更長的無發作間隔期。

1.1.2 CMT CMT 與上行網狀系統相連，有密集的軸突投射至殼核的背外側部，也有纖維投射至大腦皮層，主要是運動和運動前皮質［21］。CMT 的解剖連接模式支持其在全面性發作中起到的作用，對CMT 的刺激可以通過這些連接途徑抑制電傳導或產生去同步化作用，從而降低癲癇發作的風險，或抑制癲癇發作的傳導擴散。

CMT 刺激似乎更適合于控制失神發作和全面性發作。VELASCO 等［22-23］和FISHER 等［24］早期的小樣本臨床研究都證實了對Lennox-Gastaut 綜合征的療效。另一項對11 例全面性發作或額葉癲癇患者進行的雙側CMT-DBS 治療中，也顯示對全面性癲癇患者進行CMT-DBS 似乎是更為有效和安全的［25］。而在KIM 等［26］報告的一組10 例的研究中，發作平均減少72%，其中全面性發作組減少54%，多灶性發作組減少80%。最近一項包含成人和兒童的臨床研究，報告了一組CM-DBS 或聯合ANT-DBS 的病例，結果顯示這兩種方法都是安全有效的［27］。目前還需要對CMT 刺激進行更大樣本的對照研究，以確定其療效、機制和目標人群。

1.1.3 STN STN 是皮質-皮質下網絡的一部分，整合感覺運動活動，并通過直接和間接途徑調節運動皮層的興奮性。在動物研究中，STN 和運動皮層之間的連接通路已通過多種方法得到證實。應用STN-DBS 治療帕金森病取得的成功，也進一步證實了STN 與運動皮層間的密切功能連接。

有一些小樣本病例報道顯示電刺激STN 治療局灶性運動性癲癇的作用。BENABID 等［28］率先報道5 名患者的開放性試驗研究，結果顯示有3 例運動區癲癇患者發作頻率減少了67.1%至80.7%，其中兩名患者運動功能還得到改善。同樣，LODDENKEPER 等［29］報告稱，接受STN 刺激的5 例患者中有2 例在16 個月和10 個月的隨訪中癲癇發作頻率分別降低了60%和80%。SHON 等［30］報道2 例患者接受STN-DBS 治療的結果，患者癲癇發作分別緩解86.7%與88.6%。一些病例組的臨床報告顯示，STN-DBS 可以減少進行性肌陣攣（PME）患者的肌陣攣發作和癲癇發作頻率［31］。STN-DBS 顯示出對運動相關癲癇的治療潛力，非常值得進行更大規模的臨床試驗研究，以進一步驗證STN-DBS 的臨床有效性［32］。

1.1.4 海馬-杏仁核 海馬通過Pepaz 環路與邊緣系統形成密切聯系，且海馬與周圍組織是極易引起癲癇發作的結構，也是形成復雜部分性發作的基礎［33］。海馬電刺激常用于治療難治性顳葉癲癇患者，如雙側顳葉起源癲癇，甚至是一側顳葉切除后的對側顳葉起源的癲癇等［34］。海馬電刺激可通過不同的參數直接減弱或中止源于顳葉內側的癲癇活動［35-36］。

早期海馬電刺激治療多為開放性臨床報道，術后癲癇無發作率在15% ～45%之間［34，37-39］。近期一項較大規模的前瞻性、隨機、對照、雙盲研究評估了海馬電刺激在16 例顳葉癲癇患者中的應用療效［40］。與對照組相比，實驗組患者的癲癇發作頻率顯著降低，在6 個月隨訪期后，實驗組50%的患者癲癇發作消失，僅1 例患者無改善。事實上，在一些RNS 治療的患者中，也以海馬電極為刺激電極，進行反饋式的海馬電刺激，顯示出明確的臨床療效。

1.2 反應性神經刺激 第一款植入式的反應性神經刺激系統于2013年獲得美國FDA 批準，用于治療局灶性癲癇發作的成年患者。與開環神經刺激的連續性或按固定間隔刺激不同，RNS 持續感知和監測癲癇發作部位的皮層電活動，并在監測到發作起始期的異常放電時，觸發數次反應性電刺激，意圖終止此次癲癇發作。患者的腦電記錄數據定時從神經刺激器傳輸到專門的安全數據庫，醫生根據患者的發作期腦電圖特征，設定發作監測算法，進行實時監測與反饋刺激。

多中心雙盲隨機對照研究證實了RNS 系統的安全性和有效性。在3 個月盲期中，治療組患者致殘性發作頻率總體減少37.9%，顯著高于對照組患者的17.3%［41］。后續進行的一項230 例患者長達7年的長期療效研究中，癲癇發作頻率降低的中位值在1年后為44%，2年后為53%，3 ～6年時為60%～66%［42-43］。

事實上，RNS 與DBS 并不矛盾，而是以不同的模式進行腦刺激治療。RNS 可以進行皮層刺激，也可以進行深部刺激。例如，反饋調控的刺激靶點可以定為海馬-杏仁核，也可以定在ANT 或其他深部核團。ELDER 等［44］報告了將RNS 系統的刺激電極植入多灶性難治性癲癇患者的ANT，進行單側ANT 的反應性電刺激，并取得了明確效果。

1.3 慢性閾下皮層刺激的臨床應用 慢性閾下皮層刺激（chronic subthreshold cortical stimulation，CSCS）是一種治療局灶性難治性癲癇的新型腦刺激技術［45］。其主要是通過直接的皮層刺激，在短期內降低神經元興奮性，并期待長期改善神經元功能，從而降低癲癇發作幾率，并保留甚至增強皮層現有的功能［46-47］。

KEREZOUDIS 等［47］對10 例致癇灶位于功能區的癲癇患者進行CSCS 治療（中位隨訪時間7.7 個月），所有患者癲癇發作頻率和發作嚴重程度均有所改善。LUNDSTROM 等［45］對13例接受CSCS 治療的患者進行回顧性分析，在經過3.3 個月～6.2年（平均1.6年）的隨訪顯示，癲癇發作頻率減少的中位值為85%，有效率＞90%，且無明顯并發癥。一項對21 例患者進行回顧性分析的研究顯示，在隨訪27 個月后，緩解率達89%，約40%的患者在12 個月或更長時間內未出現致殘性癲癇發作［48］。其他小樣本病例報告的療效也大致相同，但仍需要進行更大規模的臨床試驗以驗證其臨床有效性［49-51］。

2 調控機制的研究進展

2.1 DBS 控制癲癇的機制研究進展 DBS 可以在特定的大腦環路中引入特征性的電化學變化，有針對性地調控人腦的部分神經環路。與藥物相比，DBS 的優勢在于極高的時間和空間調控精度。但同時，從另一個角度來看，高精準度也是DBS 調控的局限性，需要針對特定的環路進行調控。因此，深入揭示DBS 調控治療的機制，合理、精準選擇適合的患者和靶點，是進一步擴展臨床應用，提高臨床療效的需要。近年來，DBS 調控癲癇的機制研究也取得了一定進展。

2.1.1 ANT-DBS 機制研究 SHERDIL 等［52］進 行的獼猴研究中，證實了在ANT 中存在興奮性和抑制性不同類型的神經元，并從神經化學調節和超微結構的形態學改變等方面證實了ANT 是顳葉癲癇環路中的重要結構，直接參與癲癇發作，同時也是可以調控顳葉癲癇發作的重要結構。而在癲癇患者的臨床研究中，YU 等［53］發現ANT 的高頻刺激導致海馬的神經元活動立即減弱并去同步化，這種效應在顳葉癲癇患者中最明顯。ANT 高頻刺激使海馬中的棘波和高頻振蕩明顯減少，此外還導致了大尺度的皮質網絡聯結程度降低。這些結果提示高頻電刺激ANT 導致了癲癇網絡的去同步化，很可能是減少癲癇發作和擴散的重要機制。

2.1.2 STN-DBS 機制研究 在以往研究的基礎上，REN 等［54］近期發表的臨床研究進一步驗證了STN 電刺激能夠特異性調節運動皮質癲癇的理論假設。研究發現，在運動皮層起源的發作期放電可以很快傳播至丘腦底核；而對STN 進行單脈沖刺激，可以在運動皮質記錄到顯著的皮質誘發電位，提示了STN 與運動皮質之間特異性的上行傳播，從電生理的角度為經典的運動皮質-基底節環路提供了直接的在體證據；并發現高頻STN 刺激可以特異性地抑制運動皮質癲癇放電。

2.2 對RNS 調控機制的再認識 RNS 的理論基礎是一種直接抑制機制的假設，即在癲癇發作電活動起始時施加電脈沖，可以中斷發作。在這個假設中，電刺激可以降低興奮性神經元整體的同步化，從而起到神經元去同步化的作用。然而KOKKINOS 等［55］在11 例植入RNS 的癲癇患者中的研究發現，電刺激的直接效應與臨床療效沒有顯著相關性，而刺激的間接調節效應與臨床效果密切相關。作者提出了一種新的解釋：電刺激在功能上相互關聯的致癇區之間建立了細胞外電場屏障，從而隔離興奮性神經元組群；隨著時間的推移，這些可能引起癲癇發作的神經元組群成為分離或獨立的中心，導致能量衰減，由神經元組群產生的高頻振蕩無法進行高水平的同步化擴散，從而促進了癲癇衰減效應，加速癲癇的終止。這使我們不得不重新審視、探索反應性刺激對于癲癇的作用機制。

3 未來發展

3.1 建立個體化調控方案 為更好地應用腦刺激控制癲癇發作，需要逐步從固定模式的治療方案向個體化治療方案過渡［56］。DBS 調控治療癲癇的研究重點一方面在于確定不同致癇灶對應的致癇網絡及其關鍵節點，另一方面在于確定不同的深部核團刺激所能調控的腦網絡。在此基礎上，針對具體癲癇患者，建立基于癲癇網絡的個體化DBS 治療方案，才有可能實現調控療效的最大化。

3.2 反應性神經刺激的完善 RNS 控制癲癇仍有進一步提升的空間。RNS 的實施仍存在時間和空間上的不確定因素，例如：監測電極的位置是否正好覆蓋發作起始區，使其在盡早的時間判斷發作；而刺激電極能否充分覆蓋致癇灶，在癲癇放電形成較廣泛空間擴布之前終止這種擴散。因此，目前的發作監測方法尚難以充分滿足需要，進一步發展癲癇發作預測算法，在盡早的時間，更小的空間上，將發作抑制于萌芽階段可能是更優的刺激模式。

3.3 探索新的刺激方式 目前應用的DBS 和RNS對于控制癲癇發作具有各自的優勢和不足。DBS主要進行的是發作間期的刺激，旨在調控癲癇網絡的興奮性，使其閾值提高，減少發作，減弱發作的擴布。而RNS 的設計目標是針對發作期電活動，通過及時觸發的電場干擾發作的擴布，促進發作終止。融合二者的優勢，根據患者的致癇灶及涉及的皮層-皮層下網絡進行立體的神經調控可能是更好的方式（圖1）。隨著對癲癇發作和癲癇網絡認識的深入，以及調控設備的不斷進步，今后可以更多地采用不同刺激模式的聯合調控，例如：開環刺激與閉環刺激相結合，高頻刺激與低頻刺激相結合，皮層刺激與皮層下核團刺激相結合等等。

圖1 腦刺激治療作用的原理示意圖Fig.1 Diagrammatic sketch of the therapeutic effects of brain stimulation

3.4 自適應的閉環式調控模式的實現 根據癲癇發作的電生理特點，理想的調控模式可能是一種基于發作間期、發作前期、發作期不同階段異常放電特征，進行實時調整的自適應閉環式調控模式。在發作間期，盡可能通過電刺激降低致癇灶的興奮性，減少爆發性電活動的出現，盡可能避免癲癇發作；在發作前期，通過實時監測的癲癇發作預測系統，提前數秒、數分鐘或更長時間預測癲癇發作的起始，針對性地進行刺激干預，將發作解除于未發之時；在癲癇發作早期，及時調整刺激模式，盡可能阻止同步化電活動的傳播擴布，減輕發作程度或及時終止發作。不同的調控模式根據實時的監測與計算結果進行轉換，從不同維度控制癲癇，最終實現修復具有癲癇興奮性的腦網絡。

總之，目前的癲癇調控治療目標還是盡可能控制發作，減少癲癇發作對患者的傷害。而事實上，對于癲癇這種典型的神經網絡異常性疾病，神經調控治療的長遠目標應該是希望能夠通過修復異常腦網絡，最終實現治愈癲癇。