不良生活習慣對代謝相關脂肪性肝病肝纖維化進展的影響

王海斌 李暉 陳曉蕾 劉娜 嚴曉會 鄒玉 李春梅吳長會 陳華仙 劉向 龔明 李全美

1云南大學附屬醫院（云南省第二人民醫院、云南省眼科醫院）感染性疾病科（昆明 650000）；2昆明市第一人民醫院內分泌科（昆明 650000）

代謝相關脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［1］，曾用名非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷［2-3］，以脂肪在肝細胞內過度沉積為主要病變特征［4］。MAFLD 呈全球流行趨勢，是當前全球最常見的慢性肝臟疾病，普通成年人MAFLD 患病率為6.3%～45%［5］。隨著肥胖（BMI ≥28 kg/m2）和代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的流行，MAFLD已成為我國第一大慢性肝臟疾病和健康查體肝功能異常的首要病因，流行情況不容忽視。一項來自日本基于社區水平的報道，在飲食習慣不健康的患者中，MAFLD 的患病率明顯增加［6］。針對亞洲人群的一項研究顯示，不健康的生活和飲食方式是明確與MAFLD 發病相關的危險因素［7］。瞬時彈性成像（transient elastography，TE）作為一種比較成熟的無創檢查而逐漸應用于臨床，其操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出不同程度的肝纖維化或早期肝硬化［8］。本研究以FibroTouch 評估患者脂肪衰減及肝硬度，采用多因素二分類logistic 回歸分析方法，探討肥胖及不良生活習慣對MAFLD 患者肝纖維化進展的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年7月至2018年7月于云南大學附屬醫院行FibroTouch 的就診者進行橫斷面分析，根據FibroTouch 所檢測CAP 值將就診者分為健康對照組（n= 1 731）及MAFLD 組（n= 410），再根據FibroTouch 所檢測LSM 值將MAFLD 組患者分為無或輕度肝纖維化組（n=262）及進展性肝纖維化組（n=148）。NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［9］。MAFLD 診斷符合《代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識》［10］。排除標準：（1）年齡＜18 周歲；（2）肝功能：谷草轉氨酶（aspertate aminotransferase，AST）＞40 U/L、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞50 U/L及總膽紅素（total bilirubin，TBil）＞21 μmol/L者；（3）合并HAV、HBV、HCV、HDV、HEV 和（或）HIV 感染者；（4）酒精性肝病患者（參照2018年版《酒精性肝病防治指南》）；（5）自身免疫性肝病患者（參照2011年版《自身免疫性肝病診斷和治療指南》）；（6）藥物性肝損傷患者（參照2021 APASL共識指南：藥物性肝損傷）；（7）肝硬化及遺傳代謝性肝病患者；（8）合并妊娠和（或）肝臟占位性病變者；（9）合并糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）、高血壓病和（或）心血管系統疾病者。

1.2 實施方法

1.2.1 肝臟瞬時彈性成像 檢查儀器為無錫海斯凱爾醫學技術有限公司研制的FibroTouch 系列超聲診斷儀，LSM 檢測單位為Kpa、CAP 檢測單位為db/m；由操作經驗≥1 000 次的固定操作者按照使用FibroTouch 相關規范培訓實際要求進行。排除標準：（1）參考研究對象排除標準；（2）檢測部位存在明顯瘢痕組織者；（3）無法較好配合檢測體位者。

1.2.2 不良生活習慣定義 （1）不進食早餐：每周不進食早餐的次數≥4 d；（2）晚睡：每周入睡時間晚于23 時的次數≥4 d；（3）點外賣：每周點外賣天數≥4 d，每天點外賣次數≥1 次；（4）久坐：清醒狀態下每天坐姿的累計時間≥6 h，和（或）每次坐姿1.5 h 以上，每周≥4 d。

1.2.3 研究因素 性別、年齡、BMI、肝纖維化及肝硬化（進展性肝纖維化定義［11］：LSM ≥9.8 Kpa）、CAP、不良生活習慣（不進食早餐、晚睡、點外賣、久坐）。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。計量數據分布模式采用Kolmogorov-Smirnov test 和P-P 圖進行判斷，符合正態分布的變量表示為均數±標準差，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗；相關性采用Spearman 分析；多因素二分類logistic 回歸分析采用Enter 法得出危險因素及OR值；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 根據FibroTouch 所檢測CAP值將就診者分為健康對照組（n=1 731）及MAFLD組（n= 410），再根據FibroTouch 所檢測LSM 值將MAFLD 組患者分為無或輕度肝纖維化組（n=262）及進展性肝纖維化組（n= 148）。健康對照組及MAFLD 組間性別、LSM、BMI 差異均有統計學意義（P＜0.05）；無或輕度肝纖維化組及進展性肝纖維化組間年齡、CAP、BMI、不良生活習慣差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1、2。

表1 基線指標比較Tab.1 Comparison of baseline indicators

2.2 年齡、CAP、BMI 與LSM 的相關性分析MAFLD 組中年齡、BMI 與LSM 間存在明顯正相關性（P＜0.001），見表3。

表3 研究因素與LSM 相關性分析Tab.3 Correlation analysis between research factors and LSM

2.3 二分類logistic 回歸分析 對性別、年齡、BMI、不良生活習慣等研究因素進行賦值見表4。采用Enter 法分析出BMI、不良生活習慣是MAFLD患者肝纖維化進展的獨立影響因素（P＜0.05），見表5。

表4 研究因素賦值Tab.4 Assignment of research factors

表5 二分類logistic 回歸分析結果Tab.5 Results of logistic regression analysis

表2 基線指標比較Tab.2 Comparison of baseline indicators例（%）

3 討論

由于城市化及老齡化，伴隨而來的則是肥胖、血脂異常、DM 和MetS 等問題，MAFLD 患病率亦隨之逐年增長，新發人數比例約為4%，且以東部、南部城市較為集中［12-13］。北京大學魏來教授利用Markov 模型預測2016年-2030年所有國家的MAFLD 患病率將出現中等程度的增長（0 ～30%），預測我國MAFLD 患者將從2016年的246.33 萬人增長到2030年的314.58 萬人。

前瞻性的隊列研究發現，MAFLD 患者預期壽命縮短，其中惡性腫瘤、心血管疾病和肝硬化等為主要的死亡原因。本研究發現，肥胖、不良生活習慣等危險因素增加了MAFLD 患者肝纖維化進展的風險。而有研究報道，MAFLD 所致肝臟高纖維化與所有癌癥和肝癌的發生密切相關［14-15］，且肝纖維化進展至F2 期以后，肝病患者的死亡風險將增加50 ～80 倍［16-17］。

如何早期評估MAFLD 患者肝纖維化程度以盡早給予干預已成為治療該病面臨的關鍵問題之一。目前，肝活組織檢查仍是評估肝臟纖維化程度的金標準，但從其檢查費用、穿刺風險等方面考慮，該檢查不適合作為評估MAFLD 患者肝纖維化程度的一種普遍意義上的診斷工具。早年有研究［18］利用年齡、BMI、空腹血糖受損（IFG）、AST/ALT 比值、血小板（PLT）及血清白蛋白（ALB）6 個常規變量創建了NAFLD 患者肝纖維化評分系統（NFS），但其缺點為對早-中期肝纖維化不敏感。《2016年英國國家衛生與臨床優化研究所非酒精性脂肪性肝病的評估和管理指南》中提出可根據血清透明質酸、Ⅲ型膠原、基質金屬蛋白酶組織抑制劑1（TMP1）的數值，經由公式計算后可用于評估進展性肝纖維化［19］，但目前其在我國醫院中開展仍不成熟。

目前，國內外對MAFLD 的研究多集中于血糖、胰島素水平、血脂、肝功等生化指標的分析上，對于不良生活習慣在肝纖維化進展中的影響研究較少，甚至國內外文獻沒有標準的對不良生活習慣類別及層級的定義。本研究則以FibroTouch檢測的LSM 為分組標準，將納入的410 例MAFLD患者分為無或輕度肝纖維化組（LSM ＜9.5 Kpa）及進展性肝纖維化組（LSM ≥9.5 Kpa），對其性別、年齡、BMI、不良生活習慣（不進食早餐、晚睡、點外賣、久坐）等進行二分類回歸分析，發現BMI、不良生活習慣是MAFLD 患者肝纖維化進展的獨立危險因素。

有研究強調提出，MAFLD 在亞洲乃至全球的流行情況很有可能被嚴重低估［20］。因此，開展更好的檢測方法和評分系統以用于篩查MAFLD及預測肝臟纖維化進展為當前亟待解決的問題，有待多領域合作研究。而本研究結果為建立MAFLD 患者肝纖維化評估提供了一定的理論支持，亦為不良生活習慣的標準化定義提供一定的基礎參考。