磺達肝癸鈉與依諾肝素鈉預(yù)防肺血栓栓塞癥對比研究

李雪梅 聶曉紅 向莉莉 張美鳳

成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（成都 610051）

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是指來自右心或靜脈系統(tǒng)的血栓阻塞肺動脈及其分支，阻斷肺動脈內(nèi)的血流供應(yīng)，出現(xiàn)以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要的病理生理和臨床癥狀的疾病［1］。呼吸系統(tǒng)疾病住院的主要以老年人為主，老年人的身體機能低下、合并癥較多，發(fā)生PTE 的風(fēng)險較高［2］。對內(nèi)科血栓風(fēng)險高及其他處于血液高凝狀態(tài)，且藥物抗凝出血風(fēng)險低的情況下，藥物抗凝治療在預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）中發(fā)揮重要的作用［3］。目前預(yù)防性抗凝藥物主要有低分子肝素、磺達肝癸鈉和利伐沙班。磺達肝癸鈉是一種新型抗凝藥，國內(nèi)外研究表明，與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，磺達肝癸鈉能夠減少不良事件，同時降低出血風(fēng)險［4-5］；依諾肝素鈉是臨床上預(yù)防和治療VTE 使用最多的腸外抗凝藥。目前對磺達肝癸鈉與依諾肝素鈉的對比研究較少，且局限于圍手術(shù)期手術(shù)血栓預(yù)防［6］，國內(nèi)外比較兩者在預(yù)防內(nèi)科（尤其是呼吸內(nèi)科）住院患者VTE中的研究相對缺乏［7］。本研究通過對比磺達肝癸鈉與依諾肝素鈉在預(yù)防呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（pulmonary and critical care medicine，PCCM）住院患者PTE 中的療效及安全性，以期為臨床預(yù)防性抗凝治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2020年5月至2021年6月在成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院PCCM 住院的94 例患者納入研究。按照1∶3 配對法、使用隨機數(shù)字表進行簡單隨機分組，磺達肝癸鈉組23 例，依諾肝素鈉組71 例，其中男56 例，女38 例；年齡45 ～92 歲，平均（75.95 ± 9.86）歲；住院時間8 ～51 d，平均（15.67 ± 8.07）d；抗凝時間7 ～12 d，平均（8.80 ±3.63）d；Padua評分3 ～8分，平均（3.87±1.26）分。本研究通過成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審查［核工業(yè)四一六醫(yī)院倫理委員會2019年審（33）號］，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡≥18歲，男女不限；（2）內(nèi)科血栓風(fēng)險Padua 評估量表評分≥4 分（既往VTE 病史、近1月的創(chuàng)傷或手術(shù)、因某種疾病導(dǎo)致活動減少、心肌梗死或缺血性卒中、風(fēng)濕性疾病等栓塞性疾病的危險因素）以及有需要預(yù)防性抗凝的其他情況；（3）VTE 藥物抗凝出血評估量表得分≤2 分活動性消化道潰瘍、入院前3 個月內(nèi)曾經(jīng)出血、血小板＜50 × 109/L 出現(xiàn)1 項即為高危；年齡≥85、肝功能不全（INR ＞1.5）、嚴重腎功能不全［GFR ＜30 mL/（min·m2）、收住ICU 或CCU、中心靜脈置管、風(fēng)濕性疾病、先患惡性腫瘤、男性］同時出現(xiàn)3 項為高危］提示出血風(fēng)險低的患者；（4）抗凝時間7 ～12 d；（5）病例信息完整，資料齊全。排除標準：（1）不能耐受或?qū)鼓幬镞^敏者；（2）全身某器官或部位有活動性出血、嚴重出血傾向、出血性疾病及出血體質(zhì)的患者；（3）嚴重肝、腎功能不全；（4）明確診斷有栓塞性疾病的患者。（5）因其他疾病目前正在使用抗凝治療的患者。

1.3 治療方法 在常規(guī)治療基礎(chǔ)疾病的基礎(chǔ)上，磺達肝癸鈉組予磺達肝癸鈉（0.5 mL：2.5 mg×2 支/盒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.5 mL、依諾肝素組予依諾肝素鈉（0.4 mL：4 000AxaIU/支，法國賽諾菲安萬特醫(yī)藥有限公司）0.4 mL，均皮下注射，每天1 次，共7 ～12 d。

1.4 觀察指標 抗凝前后血小板、D-二聚體、肝腎功能及抗凝期間出血發(fā)生率；統(tǒng)計出院后6月內(nèi)是否發(fā)生PTE 及具體情況。其中出血事件定義為新出現(xiàn)的大便隱血陽性、黑大便、血便、牙齦出血、皮下瘀斑、結(jié)膜出血等，通過電話隨訪獲取，有異常室來我科就診以明確。PTE 的診斷標準為CT肺動脈造影下，直接征象為肺動脈內(nèi)低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之內(nèi)的“軌道征”，或呈完全充盈缺損，遠端血管不顯影；間接征象包括肺野楔形條帶狀的高密度區(qū)或盤狀肺不張，中心肺動脈擴張及遠端血管分布減少或消失［8］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件分析。服從正態(tài)分布且方差齊的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布及方差不齊的計量資料如住院費用、D-二聚體等采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗。計數(shù)資料采用例（%）表示，兩組間資料比較采用χ2檢驗。若樣本量＜40 或者理論頻數(shù)T＜1 的情況，或理論頻數(shù)小于5 時則予以Fisher 精確檢驗。檢驗水準為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料及出血、PTE 發(fā)生率比較 兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、Padua 評分、抗凝及住院時間、住院費用等基本資料以及出血發(fā)生率、PTE 發(fā)生率等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者基本資料及出血、PTE 發(fā)生率比較Tab.1 Comparison of basic data and incidence of bleeding and PTE between two groups ±s

表1 兩組患者基本資料及出血、PTE 發(fā)生率比較Tab.1 Comparison of basic data and incidence of bleeding and PTE between two groups ±s

注：#Fisher 確切概率法

組別磺達肝癸組依諾肝素組t/χ2/Z值P值例數(shù)23 71性別（例，男/女）12/11 44/27 1.432 0.231年齡（歲）76.17±10.53 75.87±9.71 0.126 0.900 Padua評分（分）3.44±1.41 2.96±1.19 1.597 0.114抗凝時間（d）8.43±3.17 8.69±3.28-0.327 0.745住院時間（d）14.91±9.75 15.94±7.50-0.530 0.597住院費用［M（P25，P75），元］*18 762（16 238，299 986）20 921（14 826，29 480）0.268 0.789發(fā)生PTE數(shù)5 17 0.047 0.828出血數(shù)#3 10 0.016 0.900

2.2 兩組間患者抗凝前后各指標比較 兩組患者同期內(nèi)血小板、D-二聚體、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素、肌酐及內(nèi)生肌酐清除率（CCr）等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者抗凝前后各指標比較Tab.2 Comparison of indexes between the two groups before and after anti-coagulation ±s

表2 兩組患者抗凝前后各指標比較Tab.2 Comparison of indexes between the two groups before and after anti-coagulation ±s

項目血小板（×109/L）D 二聚體［M（P25，P75），μg/L］ALT（U/L）AST（U/L）尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）CCr（mL/min）抗凝前磺達肝癸組197.52±81.26 3 024（1 261，5 115）35.58±52.46 34.28±25.19 7.06±2.90 72.45±28.95 63.86±16.62依諾肝素組212.62±108.12 2 503（1 135，4 961）31.33±46.81 31.74±49.60 7.75±4.51 80.31±47.82 70.29±26.49 t/W 值-0.615 0.307 0.352 0.494-0.690-0.743-1.094 P 值0.540 0.761 0.725 0.623 0.492 0.459 0.277抗凝后磺達肝癸組190.87±65.63 753（621，1 694）28.81±18.86 28.02±12.78 6.98±3.22 72.38±25.02 68.17±17.27依諾肝素組199.14±89.40 852（539，1 676）26.60±21.28 28.72±14.76 7.56±3.96 83.13±44.59 69.17±21.19 t/W 值-0.409-0.824 0.444-0.219-0.645-1.099-0.203 P 值0.684 0.413 0.658 0.828 0.521 0.275 0.839

2.3 組內(nèi)抗凝前后各觀察指標比較 磺達肝癸組患者在抗凝治療后D-二聚體較抗凝前有下降顯著；而血小板、ALT、AST、尿素、肌酐及CCr 等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。依諾肝素組抗凝治療后D-二聚體、血小板較抗凝治療前有顯著降低（P＜0.01）而肌酐有明顯增加（P＜0.05），ALT、AST、尿素及CCr 等方面在抗凝治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 組內(nèi)各觀察指標抗凝前后比較Tab.3 Comparison of the observed indexes intra two groups before and after anti-coagulation ±s

表3 組內(nèi)各觀察指標抗凝前后比較Tab.3 Comparison of the observed indexes intra two groups before and after anti-coagulation ±s

組別血小板（×109/L）D-二聚體［M（P25，P75），μg/L］ALT（U/L）AST（U/L）尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）CCr（mL/min）磺達肝癸組（n=23）抗凝前197.52±81.26 3 024（1 261，5 115）35.58±52.46 34.28±25.19 7.06±2.90 72.45±28.95 63.86±16.62抗凝后190.87±65.63 753（621，1 694）28.81±18.86 28.02±12.78 7.56±3.96 72.38±25.02 68.17±17.27 t/W 值0.890 2.926 0.701 1.182 0.078 0.038-1.380 P 值0.383 0.008 0.491 0.250 0.939 0.970 0.182依諾肝素組（n=71）抗凝前212.62±108.12 2 503（1 135，4 961）31.33±49.60 34.28±25.19 7.75±4.51 80.31±47.82 70.29±26.49抗凝后199.14±89.40 852（539，1 676）26.60±21.28 28.72±14.76 7.56±3.96 83.13±44.59 69.17±21.19 t/W 值2.858 5.158 0.884 1.298 0.263-2.400 0.728 P 值0.006＜0.001 0.380 0.198 0.793 0.019 0.469

3 討論

隨著人口老齡化和生活方式的改變，合并基礎(chǔ)疾病以及活動少的人群日益增多，加之人們對栓塞性疾病的認識的提高，越來越多的VTE 或PTE 被診斷，它已經(jīng)成為繼心腦血管疾病第三位死亡原因，是腫瘤患者第一位的死亡原因［9-10］。如何預(yù)防PTE、尤其是高危PTE 的發(fā)生，對高危人群的預(yù)防措施顯得尤為重要，而藥物預(yù)防對低出血風(fēng)險者是重要的手段之一［11-12］。目前國內(nèi)及國際指南推薦了幾種抗凝藥物預(yù)防VTE 方案，包括腸道外抗凝藥如磺達肝癸鈉和低分子肝素鈉，療程推薦7 ～14 d［13］。因相對于口服抗凝藥，其安全性相對更高，對住院患者來說是一種優(yōu)選方案。依諾肝素為作為低分子肝素的一種，可直接或間接將血漿纖溶酶原轉(zhuǎn)為纖溶酶，進而分解纖維蛋白，發(fā)揮溶解血塊、阻止纖維蛋白合成等作用［14］，具有較強、長效的抗Xa 抑制作用且適應(yīng)證廣，在臨床中得到廣泛應(yīng)用［15］。

本研究通過對高血栓風(fēng)險而低出血風(fēng)險的住院患者予磺達肝癸鈉和依諾肝素鈉預(yù)防性抗凝治療PTE，發(fā)現(xiàn)在治療期間未發(fā)現(xiàn)高危出血事件，總體出血發(fā)生率13.83%（13/94）。其中磺達肝癸鈉組發(fā)生出血時間率為13.04%（3/23），與依諾肝素組15.49%（11/71）相當(dāng)，且均為大便隱血陽性、少許黑大便、牙齦出血、皮下瘀斑、結(jié)膜出血，未見致命性大出血。研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者特別是重癥患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險很高，D-二聚體也有望成為預(yù)測患者發(fā)生VTE 風(fēng)險大小的有效指標［16］，兩組抗凝后D-二聚體均較抗凝前有顯著下降，表明抗凝治療有效。磺達肝癸組患者抗凝前后血小板、ALT、AST、尿素、肌酐及CCr 等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異；依諾肝素組抗凝后血小板也較抗凝前有顯著降低而肌酐有明顯增加；ALT、AST、尿素及CCr 在抗凝前后均無統(tǒng)計學(xué)差異。提示磺達肝葵鈉較依諾肝素對血小板減少及肌酐的影響更低。MALIK 等［17］報道僅有一例磺達肝癸鈉發(fā)生了肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）；在另外一項研究中，磺達肝癸鈉治療9 例低分子肝素治療后及1 例在血液透析中肝素沖洗后出現(xiàn)HIT 并發(fā)癥，觀察到所有病例的血小板完全恢復(fù)，即使對那些有嚴重腎功能損害的患者也是如此，磺達肝癸鈉被證明是安全有效的［18］。磺達肝癸鈉是一種選擇性Xa 因子抑制劑，通過自身的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶Ⅲ的活化部位特異性結(jié)合，能快速抑制Xa 因子［19］，不會滅活凝血酶活化因子Ⅱ，并對血小板沒有作用，不會與來自肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者血漿發(fā)生交叉反應(yīng)［20］；對曾經(jīng)發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的患者，磺達肝癸鈉不會導(dǎo)致血小板減少癥，抗體的形成不會使患者生成血栓，磺達肝癸鈉可作為臨床實踐中治療急性HIT 的常規(guī)抗凝劑的替代品［21］，且對腎功能的影響低于低分子肝素，其藥物預(yù)防VTE 的安全性和有效性優(yōu)于或與低分子肝素相同［22］。

對研究者進行隨訪時發(fā)現(xiàn)，6月內(nèi)發(fā)生PTE 的比例在磺達肝癸鈉組為21.74%（5/23）與依諾肝素組23.94%（17/71）相當(dāng)，且發(fā)生PTE 的程度較輕，均為段以下的小栓子形成，系低危及中低危，未發(fā)現(xiàn)有PTE 高危及中高危患者。本文結(jié)果顯示，盡管磺達肝癸鈉單價較依諾肝素鈉要高，但住院期間并不增加住院費用。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)磺達肝癸鈉和低分子肝素鈉在PCCM 預(yù)防PTE 方面療效及住院費用相當(dāng)，出血風(fēng)險及6 個月內(nèi)發(fā)生PTE 的事件相當(dāng)，且程度較輕。在引起血小板減少、肌酐升高方面，磺達肝癸鈉優(yōu)于依諾肝素鈉，具有臨床副作用小等優(yōu)勢。由于磺達肝癸鈉目前未納入預(yù)防性抗凝治療的醫(yī)保適應(yīng)癥，需自費使用，在我科使用的患者不多，研究的病例數(shù)較少；患者抗凝療程7 ～12 d 是否偏短而影響6月內(nèi)PTE 的發(fā)生率尚不明確。故后續(xù)需增加樣本量、抗凝治療更充分、延長隨訪時間進一步證實。