注射用血塞通（凍干）致固定型紅斑藥疹1例分析

高建林 黃開遠(yuǎn)許耿瑞 劉江紅

深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院藥學(xué)部，廣東深圳 518110

注射用血塞通（凍干）是中藥注射用凍干粉針，主要成分為三七總皂苷，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)功效，主要用于中風(fēng)偏癱、瘀血阻絡(luò)及腦血管疾病后遺癥、胸痹心痛、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞屬瘀血阻滯證者。隨著在臨床的廣泛應(yīng)用，注射用血塞通（凍干）導(dǎo)致不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道逐漸增多，涉及皮膚、呼吸、循環(huán)等多個(gè)系統(tǒng)，皮膚及附件的變態(tài)反應(yīng)是其主要不良反應(yīng)。本文分析1例注射用血塞通（凍干）致固定型紅斑藥疹的病例，介紹其不良反應(yīng)的發(fā)生與預(yù)防，為臨床用藥提供參考。

1 病歷資料

患者女，73歲，2019年10月11日因“咳嗽、咳痰10余天”入院，患者入院10余天前開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咳嗽頻，咳白色黏痰，伴咽癢、間斷低熱，體溫37.5℃左右，患者2019年10月11日至外院門診就診，查胸片，擬右下肺感染，當(dāng)天為進(jìn)一步診治以“肺部感染”收入深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院呼吸科。患者否認(rèn)既往病毒性肝炎、肺結(jié)核、傷寒病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病史；否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。

入院體檢：體溫36.9℃，脈搏86次/min，呼吸20次/min，血壓114/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神較差，呼吸平順，口唇無(wú)紫紺，咽充血，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。余未見異常。血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.28×10/L，血紅蛋白105 g/L，紅細(xì)胞壓積0.319 L/L；電解質(zhì)Ⅱ號(hào)、心肌酶三項(xiàng)、血漿D-二聚體測(cè)定、降鈣素原檢測(cè)未見異常。肝功能、腎功能、尿常規(guī)、大便常規(guī)未見異常。入院診斷：肺部感染。入院當(dāng)日開始給予注射用頭孢他啶2 g靜脈滴注，2次/d；氨溴索針60 mg靜脈滴注，2次/d；復(fù)方甲氧那明膠囊2粒口服，3次/d。入院第2天（10月12日）胸部CT示：①右肺中葉及雙下肺支氣管內(nèi)痰栓，雙肺炎癥，雙側(cè)胸腔少量積液；②左肺上葉陳舊性病變；③左心房、室增大，冠狀動(dòng)脈硬化，心包積液。入院第6天（10月16日）患者訴左側(cè)胸部不適，當(dāng)日予注射用血塞通（凍干）（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：19FA220；規(guī)格：400 mg/支）400 mg靜脈滴注，1次/d?；颊弋?dāng)日下午第一次輸注完注射用血塞通（凍干）后約5 min雙下肢皮膚出現(xiàn)散在皮疹，為丘疹、斑丘疹，伴瘙癢，即停用注射用血塞通（凍干），予氯雷他定片10 mg口服，1次/d；爐甘石洗劑3 ml外用，3次/d，患者瘙癢稍減輕。入院第7天早上查房，患者仍訴有雙下肢皮膚瘙癢，可見紅色皮疹，即請(qǐng)皮膚科會(huì)診，診斷為“過(guò)敏性皮炎”，建議停用可疑藥物，當(dāng)天一并停用入院后一直使用的頭孢他啶、氨溴索針、復(fù)方甲氧那明膠囊，加用維生素C針2 g+葡萄糖酸鈣針1 g靜脈滴注，1次/d；復(fù)方甘草酸苷注射液40 ml靜脈滴注，1次/d；鹽酸左西替利嗪片5 mg口服，1次/d；復(fù)方黃柏液涂劑20 ml外用，3次/d?；颊咂ふ钪饾u增多、累及雙下肢、臀部、腹部，瘙癢加重，部分皮疹呈斑狀、中央有水泡，直徑1~4 cm，伴燒灼疼痛感。入院第10天（10月20日）再次請(qǐng)皮膚科會(huì)診，診斷為“固定環(huán)斑型藥疹”，予地塞米松磷酸鈉針20 mg靜脈滴注，1次/d；注射用艾司奧美拉唑鈉20 mg靜脈滴注，1次/d。治療2 d后，患者皮疹范圍未再擴(kuò)大，但瘙癢、燒灼疼痛感仍然明顯，停用維生素C針及葡萄糖酸鈣針，調(diào)整為地塞米松磷酸鈉針10 mg靜脈滴注，1次/d。至入院第13天患者皮疹轉(zhuǎn)為紅色，紅斑開始消退，水泡退縮、干結(jié)，疼痛較前好轉(zhuǎn)，瘙癢程度減輕，地塞米松磷酸鈉針減量為5 mg靜脈滴注，1次/d；莫匹羅星軟膏5 g外用，3次/d。入院第14天激素改為口服甲潑尼龍片8 mg，1次/d。至入院第16天患者訴疼痛較前明顯好轉(zhuǎn)，皮膚繃緊，稍癢，皮疹顏色轉(zhuǎn)為暗紅色。入院第17天停用激素，予重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠0.2 g外用，1次/d。入院第19天（10月29日）患者訴無(wú)疼痛、瘙癢，紅斑基本消退，雙下肢皮疹暗褐色，無(wú)紅腫，無(wú)滲液。10月30日患者帶藥頭孢克肟片、復(fù)方甲氧那明膠囊出院，一周后隨訪患者無(wú)咳嗽、咳痰，皮膚無(wú)疼痛、瘙癢，紅斑消退，無(wú)其他不適。

2 討論

皮膚及附件的變態(tài)反應(yīng)是注射用血塞通（凍干）的主要不良反應(yīng)之一。檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，注射用血塞通（凍干）導(dǎo)致的皮膚及附件損害以輕癥皮疹為主，同時(shí)也有關(guān)于重癥藥疹的個(gè)案報(bào)道。李志量等報(bào)道2例注射用血塞通（凍干）導(dǎo)致的急性泛發(fā)型發(fā)疹性膿皰病，1例61歲女性、1例72歲男性，表現(xiàn)為全身皮疹、紅斑、膿皰、瘙癢，2例患者都是用藥第5天時(shí)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)；王海飛等報(bào)道1例61歲女性患者使用注射用血塞通（凍干）后第7天出現(xiàn)全身皮疹、紅斑、膿皰，考慮該藥所致急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。1例25歲男性靜滴注射用血塞通（凍干）5 d后出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，皮疹自手掌延伸至軀干后進(jìn)展為全身紅斑、膿皰，經(jīng)皮膚科專家診斷為急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皮病。詹十音報(bào)道1例注射用血塞通（凍干）致“多形性紅斑藥疹”，60歲女性用藥第7天時(shí)胸腹部出現(xiàn)少許皮疹后進(jìn)展為全身性紅斑藥疹，伴瘙癢，經(jīng)甲強(qiáng)龍等治療后好轉(zhuǎn)。錢新毅等報(bào)道1例74歲女性使用注射用血塞通（凍干）3 d后出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為紅斑型皮疹及皮膚水泡，涉及背部、骶尾部、雙側(cè)臀部等處皮膚，停藥對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。周杏花等對(duì)血塞通所致重癥藥疹進(jìn)行了文獻(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)其一般在靜脈滴注給藥時(shí)發(fā)生，多出現(xiàn)于用藥2~7 d時(shí)，女性多于男性。本例患者為老年女性，第1次用藥時(shí)即出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，為固定性紅斑型重癥藥疹，發(fā)生時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道不一致，原因可能是中藥注射劑使用過(guò)程中個(gè)體差異影響藥物的吸收、代謝、排泄過(guò)程以及藥物效應(yīng)所致。

本例患者入院診斷為“肺部感染”，入院后胸部CT提示冠狀動(dòng)脈硬化，入院第6天因“左胸部不適”第1次使用注射用血塞通（凍干）后即出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，初起為皮疹、逐漸進(jìn)展為環(huán)形紅斑，經(jīng)皮膚科會(huì)診診斷為“固定環(huán)斑型藥疹”，藥疹出現(xiàn)和用藥之間存在合理的時(shí)間關(guān)系。停用注射用血塞通，同時(shí)停用并用藥物，給予抗炎、抗過(guò)敏治療14 d后，患者紅斑消退，盡管不能完全排除頭孢他啶等并用藥物的影響，然而患者既往否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史，入院后前5 d規(guī)律使用頭孢他啶等藥物未訴不適，出院后再次使用頭孢克肟等藥物未出現(xiàn)不良反應(yīng)，提示固定環(huán)斑型藥疹與注射用血塞通有關(guān)，按照藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)綜合分析，判斷注射用血塞通（凍干）與重癥固定紅斑藥疹之間的關(guān)系為“可能”。

患者第一次使用注射用血塞通（凍干）即出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，屬速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。發(fā)生原因可能為注射用血塞通（凍干）作為變應(yīng)原（半抗原）進(jìn)入機(jī)體后，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫球蛋白E（immune globulin E，IgE）抗體。IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)相同的變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體后，與IgE特異性結(jié)合，導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞排出顆粒，釋放組胺、白三烯和激肽等生物活性介質(zhì)，從而使支氣管等平滑肌收縮、毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)、腺體分泌增加，產(chǎn)生過(guò)敏效應(yīng)。

注射用血塞通成分復(fù)雜，主要成分是三七總皂苷，包括人參皂苷Rb1、Rg1及三七皂苷R1等，Xu等采用蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)研究血塞通的致過(guò)敏成分，在13種不同蛋白和28種蛋白代謝物中，發(fā)現(xiàn)其中10 kD分子量的物質(zhì)是血塞通致過(guò)敏的主要成分。Xiang等應(yīng)用高效液相色譜法分析血塞通組分，也發(fā)現(xiàn)其中10 kD分子量的物質(zhì)與過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，該物質(zhì)通過(guò)刺激機(jī)體釋放組胺等生物活性介質(zhì)而促進(jìn)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。另外，有報(bào)道認(rèn)為注射用血塞通（凍干）皮膚變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生與患者個(gè)體因素也有關(guān)系，中老年患者由于肝腎功能減弱，藥物代謝能力弱，更易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

3 小結(jié)

隨著注射用血塞通（凍干）的廣泛應(yīng)用，有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多，其中以皮膚反應(yīng)為主。本例患者為老年女性，臨床第一次使用注射用血塞通（凍干）后即出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，初起為皮疹、逐漸進(jìn)展為紅斑型重癥藥疹。本案例提示臨床醫(yī)生和護(hù)士在患者尤其是老年患者首次使用注射用血塞通（凍干）時(shí)，需要密切注意可能發(fā)生的重癥皮疹等不良反應(yīng)，特別是在用藥開始的前30 min及首次用藥當(dāng)天，要加強(qiáng)巡視和觀察，如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并及時(shí)處理。臨床藥師要加強(qiáng)患者用藥教育，做好用藥監(jiān)護(hù)，促進(jìn)臨床安全用藥。