血清PGE-2和血乳酸水平與急性上消化道出血病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性分析*

楊威，鐘德金，王力濤，陳昱宇

（1.廈門長庚醫(yī)院 消化內(nèi)科，福建 廈門 361028；2.廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院，福建 廈門 361101）

急性上消化道出血（acute upper gastrointestinal bleeding, AUGB）多表現(xiàn)為嘔血（鮮紅色的嘔吐物或咖啡渣樣嘔吐物）、便血或黑便，還可能出現(xiàn)暈厥、疲勞、虛弱等繼發(fā)失血癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生周圍循環(huán)衰竭征象。成年人AUGB年發(fā)病率為每10 萬人中有100～180 人[1]，病死率為2%～15%[2]。早期評估AUGB 患者病情嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床早期開展急救管理，對降低AUGB 患者死亡風(fēng)險、改善預(yù)后意義重大。目前國內(nèi)外研究[3-5]多依據(jù)Rockall 評分、Glasgow-Blatchford 評分等評估AUGB 患者病情及預(yù)后情況，但是其準(zhǔn)確度有限，臨床迫切需求更安全、高效、客觀預(yù)警嚴(yán)重AUGB 患者病情及預(yù)后的生化標(biāo)志物。

近期已有研究[6]證實前列腺素 E-2（Prostaglandin E-2, PGE-2）可通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)、激活PGE-2 受體4 刺激血管生成，對胃潰瘍、小腸病變具有促進(jìn)愈合的作用。AUGB患者因出血引起低血容量，組織呈缺氧狀態(tài)，阻礙葡萄糖進(jìn)行三羧酸循環(huán)反應(yīng)，使葡萄糖參與糖酵解反應(yīng)被還原成乳酸，導(dǎo)致厭氧條件下產(chǎn)生過量的乳酸，AUGB 患者血乳酸水平可定量反映AUGB 患者缺氧和器官功能障礙狀況[7]。基于前人研究，筆者推測血清PGE-2 和血乳酸水平與AUGB病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，適合作為評估AUGB 病情及預(yù)后的敏感指標(biāo)。目前尚缺乏血清PGE-2 和血乳酸水平與AUGB 病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系驗證，以及其預(yù)警效能的前瞻性研究報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2021年10月廈門長庚醫(yī)院收治的211 例AUGB 患者為研究對象。其中，男性125 例，女性86 例；年齡20～71 歲，平均（45.06±8.26）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性上消化道出血急診診治流程專家共識》[8]的AUGB 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18 歲；③發(fā)病至入院時間≤12 h；④研究對象知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有全身感染、大腸疾病史、血友病史、消化道手術(shù)史者；②口、鼻、呼吸道出血者；③入院治療前行大量輸血治療者；④重要臟器功能嚴(yán)重障礙者；⑤伴有嚴(yán)重免疫缺陷、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、心腦血管意外者；⑥妊娠、哺乳者；⑦既往有外科分流、斷流手術(shù)或血管介入手術(shù)史者；⑧醫(yī)患溝通障礙者、失訪者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案所有患者入院后參照《急性上消化道出血急診診治流程專家共識》[8]，依據(jù)個體情況給予氣道管理、禁食、補液，糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡，抑胃酸、止血、保護(hù)臟器功能，抗感染、靜脈通路擴(kuò)容、輸血等對癥治療。

1.2.2 資料收集收集所有患者基本資料及可能影響預(yù)后的生化指標(biāo)，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、肝硬化病史、血小板藥物服用史、幽門螺旋桿菌感染情況、AUGB 原因、AUGB 次數(shù)，治療前凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、凝血酶時間（thrombin time,TT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、血小板（Platelets, PLT）計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, INR）、改良早期預(yù)警評分（modified early warning score, MEWS）[9]、體溫校正休 克 指數(shù)（adjust shock index, ASI）[10]、Rockall 評分[11]、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、總膽紅素、血肌酐、血尿酸、血清PGE-2、血乳酸，質(zhì)子泵抑制劑治療、輸注紅細(xì)胞、使用生長抑素治療、介入治療、氣管插管、使用血管活性藥物情況。

1.2.3 血清PGE-2、血乳酸水平檢測患者治療前抽取靜脈血液3 mL，3 000 r/min 離心5 min 收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清PGE-2、血乳酸水平，試劑盒購自美國BD 公司。

1.2.4 AUGB 病情嚴(yán)重程度判斷方法根據(jù)AUGB患者入院治療前失血量將其分為輕度AUGB 病情組（失血量＜500 mL）、中度AUGB 病情組（500 mL≤失血量≤1 000 mL）、重度AUGB 病情組（失血量＞1 000 mL）。

1.2.5 近期預(yù)后情況所有AUGB 患者入院治療后隨訪30 d，根據(jù)患者的生存狀況分為死亡組與生存組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗或方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用LSD-t法；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線；影響因素的分析采用多因素Logistic回歸分析模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病情嚴(yán)重程度AUGB 患者血清PGE-2、血乳酸水平比較

211 例AUGB 患者中，輕度AUGB 病情患者51 例（24.17%），中度AUGB 病情患者118 例（55.92%），重度AUGB 病情患者42 例（19.91%）。輕度、中度、重度AUGB 病情組血清PGE-2、血乳酸水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；重度AUGB 病情組血清PGE-2 水平低于輕度和中度AUGB 病 情 組（P＜0.05），中度AUGB 病情組血清PGE-2 水平低于輕度AUGB 病情組（P＜0.05）；重度AUGB 病情組血乳酸水平高于輕度和中度AUGB 病情組（P＜0.05），中度AUGB 病情組血乳酸水平高于輕度AUGB 病情組（P＜0.05）。見表1。

表1 不同病情嚴(yán)重程度AUGB患者血清PGE-2、血乳酸水平比較 （±s）

表1 不同病情嚴(yán)重程度AUGB患者血清PGE-2、血乳酸水平比較 （±s）

注：①與輕度AUGB 病情組比較，P ＜0.05；②與中度AUGB 病情組比較，P ＜0.05。

乳酸/（mmol/L）2.85±0.49 3.37±0.54①4.32±0.76①②75.756 0.000組別輕度AUGB病情組中度AUGB病情組重度AUGB病情組F 值P 值n 51 118 42 PGE-2/（pg/mL）318.46±35.98 227.35±30.43①169.76±21.42①②292.211 0.000

2.2 AUGB患者預(yù)后情況

211 例AUGB 患者隨訪期間死亡20 例（9.48%，20/211），其余191 例（90.52%，191/211）生存。

2.3 死亡組與生存組患者基本資料比較

死亡組與生存組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、肝硬化病史、血小板藥物服用史、幽門螺旋桿菌感染、AUGB 原因、PT、TT、APTT、PLT、白蛋白、INR、ALT、AST、總膽紅素、血肌酐、血尿酸及質(zhì)子泵抑制劑治療、輸注紅細(xì)胞、使用生長抑素治療、介入治療、氣管插管、使用血管活性藥物比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），死亡組AUGB 次數(shù)、MEWS、ASI、Rockall 評分、血乳酸高于生存組（P＜0.05），死亡組的血紅蛋白、血清PGE-2 低于生存組（P＜0.05）。見表2。

表2 死亡組與生存組患者基本資料比較

2.4 影響AUGB 患者預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析

以AUGB患者預(yù)后為因變量（生存=0，死亡=1），以AUGB 次數(shù)、MEWS、ASI、Rockall 評分、血乳酸、血紅蛋白、血清PGE-2 為自變量（賦值為原始數(shù)值） ，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結(jié)果顯示：AUGB 次數(shù)[=4.063（95%CI：1.672，9.875）]、MEWS[=6.080（95%CI：2.502，14.776）]、Rockall 評分[=6.855（95%CI：2.821，16.660）]、血乳酸[=4.175（95%CI： 1.718， 10.145）]、 血 清PGE-2[=3.927 （95%CI：1.616，9.545）]是影響AUGB 患者預(yù)后的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響AUGB患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.5 血清PGE-2、血乳酸預(yù)測AUGB 患者預(yù)后的價值

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清PGE-2、血乳酸及二者聯(lián)合預(yù)測AUGB 患者預(yù)后的敏感性分別為75.00%（95%CI：0.506，0.904）、70.00%（95%CI：0.457，0.872）和70.00%（95%CI：0.457，0.872），特異性分別為80.10% （95%CI：0.736，0.854）、77.49%（95%CI：0.708，0.831）和90.05（95%CI：0.847，0.938），AUC 分別為0.772（95%CI：0.660，0.884）、 0.766 （95%CI： 0.671， 0.861） 和0.907（95%CI：0.847，0.968）。見表4與圖1。

表4 血清PGE-2、血乳酸預(yù)測AUGB患者預(yù)后的效能分析

圖1 血清PGE-2、血乳酸預(yù)測AUGB患者預(yù)后的ROC曲線

3 討論

目前AUGB 患者的治療仍較棘手，在給予輸血、液體復(fù)蘇、抗感染、保護(hù)臟器等對癥治療的情況下，其病死率仍居高不下[12-13]。臨床醫(yī)師精確評估AUGB 患者病情，盡早采取對癥、高效的治療措施，是控制AUGB 病情進(jìn)展、改善預(yù)后、降低AUGB病死率的重要保障。AUGB 患者可因失血、應(yīng)激反應(yīng)、代謝變化等一系列生理病理變化誘導(dǎo)外源性凝血系統(tǒng)啟動，繼而引發(fā)凝血功能異常、組織低灌注及肝腎肺等重要器官損傷，甚至可造成休克，危及患者生命安全[14-15]。目前臨床采取多種評分系統(tǒng)[3-5]評估AUGB 患者病情及預(yù)后情況，但存在一定主觀性，臨床迫切需求更多安全、高效、客觀的生化標(biāo)志物輔助早期預(yù)測AUGB 患者預(yù)后情況，以便輔助臨床早期指導(dǎo)治療。目前有研究[6-7]顯示，血清PGE-2、血乳酸與消化系統(tǒng)疾病發(fā)生相關(guān)，筆者推測血清PGE-2 及血乳酸水平與AUGB 病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，但關(guān)于血清PGE-2 及血乳酸水平與AUGB 病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系驗證的報道尚缺乏。鑒于此，本研究通過開展前瞻性研究探討了該問題，希望尋找出早期預(yù)測AUGB 患者預(yù)后的敏感指標(biāo)，便于臨床盡早實施防治措施，進(jìn)而改善AUGB 患者預(yù)后。

本研究顯示，重度AUGB 病情組血清PGE-2 水平低于輕度和中度AUGB 病情組，中度AUGB 病情組血清PGE-2 水平低于輕度AUGB 病情組，重度AUGB 病情組血乳酸水平高于輕度和中度AUGB 病情組，中度AUGB 病情組血乳酸水平高于輕度AUGB 病情組，說明AUGB 患者血清PGE-2、血乳酸水平與其病情有關(guān)。211 例AUGB 患者隨訪期間死亡20 例（9.48%），提示AUGB 患者預(yù)后不良風(fēng)險較高。劉霜等[16]回顧性分析了1 072 例AUGB 患者的臨床資料，顯示117 例（10.91%）患者死亡，與本研究AUGB 患者病死率接近。

本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，AUGB 次數(shù)、MEWS、Rockall 評分、血乳酸、血清PGE-2 是影響AUGB 患者預(yù)后的危險因素，印證了血乳酸、血清PGE-2 與AUGB 患者預(yù)后有關(guān)。PGE-2 屬于胃腸道黏膜合成前列腺素，主要在胃、十二指腸黏膜合成，其可促進(jìn)胃黏液分泌碳酸氫鹽，增加胃腸黏膜血流，促進(jìn)上皮細(xì)胞再生，保護(hù)胃黏膜，PGE-2 水平低的AUGB 患者胃腸黏膜屏障功能減弱，降低胃腸黏膜抗酸效果，影響胃腸黏膜血供、細(xì)胞再生與修復(fù)，可能誘發(fā)血管內(nèi)凝血、胃腸血液循環(huán)障礙等不良事件，AUGB 患者預(yù)后不良風(fēng)險增高。NA 等[17]研究指出PGE-2 及其受體在腸道巨噬細(xì)胞促進(jìn)腸道干細(xì)胞生態(tài)位及受損上皮細(xì)胞再生中具有重要作用。高乳酸血癥多出現(xiàn)在組織缺氧和器官功能障礙等患者中，腸道對低灌注較敏感，AUGB 患者由于腸系膜反射血管收縮，腸道氧攝入量受到影響，由出血引起的低血容量可導(dǎo)致組織缺氧，在厭氧條件下，丙酮酸被乳酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為過量乳酸，并發(fā)展為高乳酸血癥，高乳酸可影響的AUGB 患者各組織器官功能代謝，感染、休克等不良事件的發(fā)生風(fēng)險高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后情況。BERGER 等[18]研究指出AUGB患者即使脈搏、血壓等血流動力學(xué)參數(shù)因有效的液體、血液復(fù)蘇而得到改善，但腸系膜反射血管收縮也會導(dǎo)致組織缺氧并繼續(xù)存在。ROC 曲線結(jié)果顯示，血清PGE-2、血乳酸及二者聯(lián)合預(yù)測AUGB 患者預(yù)后的敏感性分別為75.00%、70.00%和70.00%，特異性分別為80.10%、77.49%和90.05%，AUC 分別為0.772、0.766 和0.907，二者聯(lián)合預(yù)測AUGB 患者預(yù)后的特異性和AUC 最大，提示血清PGE-2 聯(lián)合血乳酸預(yù)測AUGB 患者預(yù)后效能良好，作為早期預(yù)測AUGB 患者預(yù)后的客觀生物標(biāo)志物具有一定價值。

綜上所述，血清PGE-2、血乳酸不僅與AUGB患者病情有關(guān)，也與AUGB 患者預(yù)后有關(guān)，且血清PGE-2 聯(lián)合血乳酸預(yù)測AUGB 患者預(yù)后效能良好。血清PGE-2、血乳酸簡單易得，臨床需加強對血清PGE-2、血乳酸異常表達(dá)AUGB 患者的監(jiān)測，早期可通過強化治療改善預(yù)后。本研究不足之處為單中心研究，后期希望能夠擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步佐證本研究結(jié)論。