糖皮質激素與更昔洛韋治療兒童傳染性單核細胞增多癥臨床療效探討*

陳禮彬 許小琴 陳巧彬

1 福建醫科大學省立臨床醫學院兒科 福建省立醫院兒科，福建省福州市 350000； 2 福建醫科大學

傳染性單核細胞增多癥(Infectious Mononucleosis,IM)是兒童期常見的急性發熱性疾病之一，EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是其常見的感染病原體，其主要臨床表現是發熱、咽峽炎、頸部淋巴結腫大、肝脾腫大等[1-2]。目前認為，IM是一種自限性疾病，多數患者僅需對癥治療，然而，臨床上IM 的治療存在較大的爭議：糖皮質激素是否可以在IM中使用以減輕炎癥反應水平、縮短發熱時間[1,3-4]；IM是否需要更昔洛韋等抗病毒治療以抑制EB病毒復制、達到縮短病程的目的[1,5-6]。臨床上越來越關注糖皮質激素[7]、更昔洛韋等藥物不良反應[8]。為此，本文以95例IM患兒為例，探討糖皮質激素、更昔洛韋在治療兒童IM的臨床療效及藥物不良反應，以期為IM的治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年12月我科收治的IM患兒95例作為觀察對象，其中男61例，女34例，年齡1～13歲，平均年齡(3.58±2.59)歲。根據隨機數字表法將患兒隨機分為對照組、糖皮質激素組和更昔洛韋組。對照組34例，男21例，女13例；糖皮質激素組29例，男18例，女11例；更昔洛韋組32例，男22例，女10例。三組患兒年齡、發病時間及病程中是否發熱、咽扁桃體炎、眼瞼水腫、皮疹，入院時頸淋巴結腫大、肝腫大、脾腫大、異型淋巴細胞百分比等癥狀、體征比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。診斷標準：符合IM的診斷標準《兒童主要非腫瘤性EB病毒感染相關疾病的診斷和治療原則建議》[1]。納入標準：所有患兒符合診斷標準[1]；就診時年齡1～14歲；患兒監護人均被告知研究目的并簽署知情同意書；獲得我院醫學倫理委員會批準。排除標準：合并嚴重血液、循環、免疫、神經、精神類等疾病者；合并其他急性或慢性感染性疾病者；對糖皮質激素或更昔洛韋過敏，出現嚴重藥物不良反應，難以繼續治療者；依從性差，患兒或其監護人要求退出試驗研究者；失訪者。

1.2 治療方法 三組患兒均予營養支持、保肝等基礎治療。營養支持主要是補充液體、維生素C等。保肝采用靜脈注射還原性谷胱甘肽。糖皮質激素組在基礎治療上予糖皮質激素甲潑尼龍(重慶華邦制藥股份有限公司，國藥準字 H20143136，規格40mg)1mg/(kg·d),1次/d，最大劑量60mg/d，療程3～7d，停藥指征為體溫降至正常并穩定≥24h。更昔洛韋組在基礎治療上予更昔洛韋(悅康藥業集團有限公司，國藥準字 H20053671，規格 0.25g)5mg/(kg·次)，1次/12h，最大劑量2 500mg，7d后改為5mg/(kg·次)，1次/d，總療程10～14d。

1.3 觀察指標 (1)治療前，記錄發病時間、體溫、咽扁桃體炎、眼瞼水腫及皮疹，頸淋巴結、肝脾等腫大程度，靜脈采血查血常規異型淋巴細胞百分比。治療后，監測患兒體溫、咽扁桃體、頸淋巴結、肝臟、脾臟等癥狀與體征，定期如第3天、第7天、第10天復查血常規。(2)療效判定：治療后體溫及咽扁桃體、頸淋巴結、肝臟、脾臟等體征變化情況作為療效評定依據。①顯效：治療第3天，體溫降至正常，咽扁桃體分泌物減少50%，腫大的頸淋巴結、肝脾縮小50%以上；②有效：治療第3天，體溫降至正常，咽扁桃體分泌物減少33%，腫大的頸淋巴結、肝脾縮小33%～50%；③無效：治療第5天，體溫仍≥37.3℃，咽扁桃體分泌物無減少，腫大的頸淋巴結、肝脾無縮小。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(3)觀察粒細胞減少癥、血小板減少癥等不良反應。

2 結果

2.1 三組IM患兒臨床效果比較 三組熱退時間、熱程比較差異無統計學意義(P>0.05)。更昔洛韋組住院時間較對照組及糖皮質激素組更長，差異有統計學意義(F=23.402，P<0.05)，見表1。

表1三組IM患兒臨床效果比較

2.2 三組IM患兒療效比較 糖皮質激素組總有效率最高，對照組次之，更昔洛韋組最低，但三組患兒總有效率比較差異無統計學意義(χ2=4.00，P=0.94>0.05)，見表2。

表2三組IM患兒療效比較[n(%)]

2.3 三組IM患兒不良反應比較 更昔洛韋組粒細胞減少發生率為37.50%(12/32)，較對照組的11.76%(4/34)及糖皮質激素組的10.34%(3/29)更高，差異有統計學意義(χ2=2.00，P=0.01<0.05)；三組患兒均未見血小板減少癥。

3 討論

兒童EBV感染所致IM是兒科常見的發熱性疾病之一，臨床表現為發熱、咽峽炎及淋巴結炎等，部分病例呈現自限性病程[1-2，9]。但IM病情輕重不一，部分IM可并發肺炎、肝功能異常、脾破裂等嚴重疾病[10]，甚至出現反復EBV感染導致慢性活動性EBV感染、EBV相關噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥等[1，4]。

EBV感染后機體出現免疫功能紊亂如T細胞活化、細胞因子分泌增多等，這些是產生IM相關臨床癥狀的主要原因。糖皮質激素是腎上腺皮質分泌的甾體類激素之一，作為炎癥性疾病和自身免疫性疾病的一線用藥而廣泛使用[11]，對于兒童IM是否使用糖皮質激素以減輕炎癥反應水平、縮短發熱時間存在不少爭議：楊穎等[3]研究發現，持續發熱、出現合并癥時，使用糖皮質激素可以縮短IM病程；但Rezk E等[12]、Luzuriaga K等[4]均認為沒有足夠的證據表明糖皮質激素在IM癥狀控制方面的有效性。本文結果顯示，對照組與糖皮質激素組在熱退時間、熱程、住院時間及總有效率等差異無統計學意義，糖皮質激素并不能改變IM患兒的臨床轉歸，這與Rezk E等[12]、Luzuriaga K等[4]研究結論一致。

EBV體外復制通過記憶B淋巴細胞的內穩態增殖產生。更昔洛韋有助于抑制EBV DNA復制，降低EBV病毒載量，從而有助于IM癥狀的恢復，然而，目前并沒有IM抗病毒藥物治療指南[4-5]，Luzuriaga K等[4]認為IM患兒不應推薦常規抗病毒治療。本文結果表明，對照組與更昔洛韋組在熱退時間、熱程及總有效率方面差異無統計學意義，可見，應用更昔洛韋治療并未臨床獲益。并且，更昔洛韋組住院時間較對照組及糖皮質激素組長，更昔洛韋治療IM時增加了住院時間，這可能是更昔洛韋抗病毒療程10～14d，為了降低EBV病毒載量而無形中延長IM患兒住院時間，增加病患家屬的醫療負擔，這與既往的研究結果相一致[13]。

既往研究表明，糖皮質激素的某些嚴重不良反應如白內障、骨骼破壞及生長抑制等不容忽視[7]。更昔洛韋可能產生藥物不良反應，比如全血細胞減少、肝功能異常等。本文結果提示更昔洛韋組粒細胞減少癥發生率高于對照組及糖皮質激素組，差異有統計學意義。

綜上所述，對于兒童IM，相比于基礎治療，糖皮質激素和更昔洛韋并不能縮短病程，且更昔洛韋增加粒細胞減少癥發生率，兒童IM應予對癥治療為主。由于本研究設計時，已將合并嚴重血液、循環、免疫、神經、精神類等疾病者排除在外，因此，進入本研究的IM病例尚無嚴重并發癥，但臨床實際中，IM患者可合并其他疾病如肺炎、咽喉梗阻、巨脾，甚至噬血細胞綜合征[9，14]等，糖皮質激素和更昔洛韋對于IM并發癥的治療仍是臨床關注的焦點之一。