恒清Ⅲ號方治療缺血性腦卒中的臨床療效及安全性評價

鄧楚珺，孟勝喜，陳慧澤，王 兵，李文濤，潘衛東，張云云

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)是指因腦部血液循環障礙及缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化的一種致殘性疾病。據《中國腦卒中防治報告2019》統計，我國腦卒中每年新發病例數超過200萬人，而缺血性腦卒中占70%以上。缺血性腦卒中發病率高、患病率高、死亡率高和致殘率高，其所帶來的經濟負擔呈爆發性增長[1]。恒清Ⅲ號方是本課題組經過長期臨床實踐總結出來的對缺血性腦卒中臨床療效確切的經驗方。本研究觀察恒清Ⅲ號方治療缺血性腦卒中的臨床療效及其安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 缺血性腦卒中診斷參考中華醫學會神經病學分會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中的診斷標準：①急性起病；②局灶神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損；③影像學檢查顯示出現責任病灶或癥狀/體征持續24 h以上；④排除非血管性病因；⑤經腦CT或磁共振成像(MRI)檢查排除腦出血。

1.2 納入標準 ①符合缺血性腦卒中診斷標準；②年齡40～75歲；③發病7 d以內；④美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)[3]評分為3～20分；⑤病人或法定代理人簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①既往有腦卒中病史并遺留嚴重后遺癥，改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)>2分；②合并其他影響肢體活動功能的疾病；③合并嚴重肝、腎功能不全；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤正參加其他藥物臨床試驗者；⑥對治療藥物過敏或對中藥組方中已知成分過敏者；⑦存在意識障礙者。

1.4 臨床資料 依據上述標準，選取2019年6月—2021年6月上海市第六人民醫院收治的缺血性腦卒中病人270例。按隨機數字表法分為對照組、金納多(銀杏葉提取物片)組、恒清Ⅲ號方組，每組90例。對照組脫落3例，金納多組脫落1例，恒清Ⅲ號方組脫落2例，最終共納入病人264例，其中，男139例，女125例；最小年齡46歲，最大年齡75歲。3組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。本研究經上海市第六人民醫院倫理委員會審核批準。

表1 3組一般資料比較

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予基礎治療，即基于《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》[2]、《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南 2014》[4]制定治療方案。具體包括口服抗血小板聚集藥阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司生產，進口藥品注冊證號：H20160684，國藥準字J20171021，規格：每片100 mg)，每次100 mg，每日1次；調脂藥阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字H20051408，規格：每片20 mg)，每次20 mg，每晚1次；降壓藥苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字H20093660，規格：每片5 mg)，每次5 mg，每日1次。如伴有糖尿病，則予以鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H20023371，規格：每片0.5 g)，每次0.5 g，每日3次。

1.5.2 金納多組 在對照組治療的基礎上給予金納多[Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG(德國)生產，國藥準字HJ20140768，批號：0650521，規格：每片40 mg]，每次80 mg，每日3次，口服，連續服用8周。

1.5.3 恒清Ⅲ號方組 在對照組治療的基礎上給予恒清Ⅲ號方。恒清Ⅲ號方組方：肉蓯蓉10 g，熟地黃10 g，丹參10 g，川芎10 g，當歸 10 g，石菖蒲 10 g，瓜蔞子10 g，水蛭3 g(研末沖服)，地龍 10 g(研末沖服)，天麻10 g，鉤藤10 g。由上海市第六人民醫院中藥房提供，每日1劑，水煎服，分早晚兩次口服，連續服用8周。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫臨床療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]，制定中醫證候評分表，根據癥狀的嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，其中主癥分別計為 0分、2分、4分、6 分，次癥分別計為 0分、1分、2分、3分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]中有關中風病的療效評定標準，即根據治療前后中醫證候積分的變化情況來評定療效。計算公式采用尼莫地平法：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

中醫臨床療效判定標準：臨床痊愈為中醫臨床癥狀及體征消失，或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效為中醫臨床癥狀及體征明顯改善，證候積分減少70%～<95%；有效為中醫臨床癥狀及體征均有好轉，證候積分減少30%～<70%；無效為中醫臨床癥狀及體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.6.2 西醫臨床療效評定標準 參照1995年發布的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準(1995)》[6]中的臨床療效評定標準。基本痊愈：神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經功能缺損評分減少在17%左右；惡化：神經功能缺損評分減少<18%或增多。

1.6.3 中醫癥狀量化評分 由經過培訓的醫生在治療前后分別進行“中風病癥狀分級量化評分表”評分。

1.6.4 NIHSS評分 采用NIHSS評分來評估病人的神經功能缺損程度，分值越高，表明神經功能缺損越嚴重[7]。

1.6.5 Bathel指數(BI)量表評分 BI是指對病人日常生活活動的功能狀態進行測量，個體得分取決于對一系列獨立行為的測量，總分范圍在0～100分[8]。

1.6.6 改良Rankin量表(mRS)評分[9]mRS是用來衡量腦卒中病人神經功能恢復的狀況。分別于治療前后進行MRS量表評估。

1.6.7 腦動脈血流速度 分別于治療前后采用以色列RIMED公司Digi-Lite型經顱多普勒血流分儀析，檢測3組病人椎動脈(VA)、基底動脈(BA)的收縮峰血流速度(peak velocity，Vp)、舒張末期血流速度(end of diastolic velocity，Vd)、平均血流速度(mean velocity，Vm)。

1.6.8 安全性評價 分別于治療前后對病人進行肝腎功能檢查，試驗期間注意觀察病人出現的并發癥及不良反應。

2 結 果

2.1 3組中醫臨床療效比較 恒清Ⅲ號方組總有效率高于金納多組、對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 3組中醫臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 3組西醫臨床療效比較 恒清Ⅲ號方組總有效率高于金納多組、對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

表3 3組西醫臨床療效比較 單位：例(%)

2.3 3組治療前后中醫癥狀量化評分比較 治療前，3組中醫癥狀量化評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后中醫癥狀量化評分均下降，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。與對照組組比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后中醫癥狀量化評分均下降，與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后中醫癥狀量化評分下降，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 3組治療前后中醫癥狀量化評分比較() 單位：分

2.4 3組治療前后NIHSS評分、BI評分及mRS評分比較 治療前，3組NIHSS評分、BI評分及mRS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS評分、mRS評分均下降，BI評分均升高，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。與對照組比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS評分、mRS評分均下降，BI評分均升高，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS評分、mRS評分均下降，BI評分均升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后NIHSS評分、BI評分及mRS評分比較() 單位：分

2.5 3組治療前后大腦動脈Vp、Vd、Vm比較 治療前，3組Vp、Vd、Vm比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，恒清Ⅲ號方組治療后VA、BA的Vp、Vd、Vm均增加，差異均有統計學意義(P<0.01)。與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后VA、BA的Vp、Vd、Vm均增加(P<0.05)；與對照組比較，恒清Ⅲ號方組治療后VA、BA的Vp、Vm均增加，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 3組治療前后大腦動脈Vp、Vd、Vm比較() 單位：cm/s

2.6 3組肝腎功能指標比較 治療前，3組肝腎功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，3組治療后肝腎功能指標均未有明顯變化，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后各組肝腎功能指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 3組治療前后肝腎功能水平比較()

2.7 3組不良反應發生情況比較 治療過程中，對照組、金納多組及恒清Ⅲ號方組不良反應發生率分別為6.90%、5.62%和4.55%，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表8。

表8 3組不良反應比較

3 討 論

缺血性腦卒中是由血流量減少或完全阻塞所致腦組織損害，是世界第3位常見失能原因，也是世界第2位常見死因[10]。缺血性腦卒中屬于中醫學中的“中風”范疇。對于缺血性中風的病機，大多數中醫醫家認為是本虛標實。本虛指腎虛，而標實主要指血瘀痰阻絡脈。因此，缺血性腦卒中的主要病機是腎虛血瘀、痰阻絡脈[11-15]。缺血性腦卒中的主要病機以腎虛血瘀痰阻為主，貫穿于缺血性腦卒中的發病過程，故補腎化瘀、祛痰通絡為其治療大法。本課題組根據補腎化瘀、祛痰通絡法臨床不斷篩選和總結出治療缺血性腦卒中療效顯著的經驗方——恒清Ⅲ號方，目前，已經申請了專利(專利號：201911262798.6)。恒清Ⅲ號方由肉蓯蓉、熟地黃、丹參、川芎、當歸、石菖蒲、瓜蔞子、水蛭、地龍、天麻、鉤藤等組成。其中肉蓯蓉補腎陽、益精血、潤腸道，熟地黃補腎陰、補血、益精填髓，兩者共為君藥。丹參活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰；川芎活血行氣、祛風止痛；當歸活血止痛、補血調經、潤腸通便；石菖蒲祛痰開竅、化濕開胃、寧神益智；瓜蔞子清熱化痰、寬胸散結、潤腸通便。五藥共為臣藥。水蛭破血逐瘀；地龍清熱息風、平喘、通絡、利尿；天麻息風止痙、平抑肝陽；鉤藤息風止痙、清熱平肝。此4藥共為佐使藥。以上諸藥聯用，共奏補腎化瘀、祛痰通絡之功，從而治療缺血性腦卒中。

本研究結果顯示，恒清Ⅲ號方組中醫、西醫臨床療效總有效率均高于金納多組、對照組(P<0.05或P<0.01)。金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后中醫癥狀量化評分均較對照組下降(P<0.05或P<0.01)，且恒清Ⅲ號方組中醫癥狀量化評分較金納多組下降(P<0.05)。與對照組比較，金納多組、恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS、mRS評分均下降，BI評分均升高，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后NIHSS、mRS評分均下降(P<0.05)，BI評分均升高(P<0.05)。與對照組比較，恒清Ⅲ號方組治療后Vp、Vm均增加(P<0.05)；與金納多組比較，恒清Ⅲ號方組治療后Vp、Vd、Vm均增加(P<0.05)。3組安全性指標、不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，恒清Ⅲ號方對缺血性腦卒中具有顯著的臨床療效，其療效優于金納多，且安全性較好，其作用機制可能與其增加缺血性腦卒中病人腦血流速度有關。