人工周期療法聯(lián)合坤泰膠囊治療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下患者激素水平的影響*

雷燕 盧明珍 劉佛秀 鐘惠群

（江西省贛州市興國(guó)縣婦幼保健院婦產(chǎn)科 興國(guó) 342400）

卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）系指卵巢內(nèi)可存留卵泡數(shù)目減少及卵母質(zhì)量下降，以月經(jīng)量少、月經(jīng)少發(fā)甚至閉經(jīng)為具體表現(xiàn)[1]。有關(guān)調(diào)查研究顯示[2]，DOR發(fā)病率約為4.81%。育齡期女性若罹患DOR，因生殖內(nèi)分泌功能退減，可降低妊娠率，且流產(chǎn)率高，甚至還可引發(fā)卵巢早衰導(dǎo)致不孕，并誘發(fā)骨質(zhì)疏松、心腦血管等嚴(yán)重疾病[3]。DOR臨床目前尚未有特異性治療方案，多采用西醫(yī)激素替代療法，以戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮片周期口服為主，可獲較好治療效果。在長(zhǎng)期應(yīng)用過程中，患者可伴發(fā)乳房脹痛等不良反應(yīng)，且停藥后具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用受到限制[4]。DOR可歸屬于中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)過少”等范疇，辨證多屬腎氣陰虛，氣血不足，宜采用補(bǔ)血養(yǎng)腎之法。有研究[5]顯示，采用坤泰膠囊可有效改善DOR患者激素水平，并增強(qiáng)卵巢儲(chǔ)備功能，且不良反應(yīng)較少。本研究探討人工周期療法聯(lián)合坤泰膠囊治療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下患者激素水平影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取興國(guó)縣婦幼保健院2019年9月至2021年9月收治的DOR患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組，每組30例。對(duì)照組年齡18～39歲，平均（31.45±4.12）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19.8～24.4 kg/m2，平均（21.78±1.42）kg/m2。觀察組年齡20～40歲，平均（31.74±4.19）歲；BMI 19.4～24.6 kg/m2，平均（21.83±1.45）kg/m2。兩組年齡、BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過興國(guó)縣婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：XGXFB20191203）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下任意兩項(xiàng)即可，抗苗勒管激素（AMH）≤2μg/L；促卵泡激素（FSH）10～40 U/L；雙側(cè)竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）≤7個(gè)。（2）年齡18～40歲。（3）無藥物過敏史。（4）近期（1個(gè)月內(nèi)）未使用藥物治療。（5）自愿參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎等臟器器質(zhì)性病變；（2）凝血功能異常；（3）卵巢功能早衰；（4）生殖系統(tǒng)病變所致DOR；（5）患有惡性腫瘤。剔除標(biāo)準(zhǔn)（本次研究無1例剔除）：（1）依從性較差，無法全程配合研究患者；（2）中途退出患者；（3）研究期間因不良反應(yīng)過于嚴(yán)重或伴發(fā)其他嚴(yán)重疾患，無法繼續(xù)研究患者。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用人工周期療法治療。于首次經(jīng)期第5天采用1 mg戊酸雌二醇（注冊(cè)證號(hào)H20160679）口服，1次/d，持續(xù)服用21 d；口服戊酸雌二醇第11天，加服10 mg地屈孕酮片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080138），2次/d，連用10 d。同時(shí)停藥，待月經(jīng)來潮后第5天重復(fù)上述用藥，持續(xù)治療3個(gè)人工周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于經(jīng)期第5天輔以坤泰膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000083）聯(lián)合治療，2.0 g（4粒）坤泰膠囊口服，3次/d，持續(xù)治療3個(gè)人工周期。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前及治療3個(gè)月后激素水平、卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)，不良反應(yīng)發(fā)生情況及妊娠情況。（1）激素水平：采用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、FSH水平。（2）卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)：采用美國(guó)GE公司Voluson S8型多普勒超聲診斷儀監(jiān)測(cè)卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、AFC。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況及妊娠情況：不良反應(yīng)包括乳房脹痛、惡心嘔吐、胃腸道不適及陰道出血等。隨訪至2022年2月并統(tǒng)計(jì)臨床妊娠率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后激素水平比較 治療前兩組LH、E2及FSH水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LH、FSH水平均較治療前降低，E2水平較治療前升高，且觀察組LH、FSH水平顯著低于對(duì)照組，E2水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后激素水平比較（±s）

表1 兩組治療前后激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

FSH（U/L）治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n LH（U/L）治療前 治療后E2（pmol/L）治療前 治療后30 30 t P 15.68±4.08 15.37±4.05 0.295 0.769 13.07±2.14*11.12±1.67*3.935 0.000 36.35±14.15 34.87±13.52 0.434 0.665 58.12±20.56*85.34±31.45*4.162 0.028 25.14±6.17 24.83±6.26 0.193 0.847 17.12±4.87*12.23±3.54*4.449 0.000

2.2 兩組治療前后卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)比較 治療前兩組卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度及AFC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組子宮內(nèi)膜厚度及AFC均增高，且觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組治療卵巢體積比較無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

AFC（個(gè)）治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n 卵巢體積（m3）治療前 治療后子宮內(nèi)膜厚度（cm）治療前 治療后30 30 t P 3.14±0.98 3.13±1.02 0.039 0.969 3.16±0.96*3.19±0.95*0.122 0.904 0.51±0.25 0.49±0.28 0.292 0.771 0.63±0.17*0.72±0.12*2.369 0.021 3.11±1.13 3.08±1.09 0.105 0.917 4.65±1.27*5.42±1.31*2.312 0.024

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)情況及妊娠情況比較 觀察組乳房脹痛、惡心嘔吐、胃腸道不適及陰道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，臨床妊娠率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況及妊娠情況比較

3 討論

高齡產(chǎn)婦DOR發(fā)病率上升，其機(jī)制可能與年齡、遺傳、手術(shù)、放化療史、環(huán)境污染乃至社會(huì)心理密切相關(guān)[6～7]。高齡自然妊娠者治療關(guān)鍵在于恢復(fù)卵巢功能。但目前DOR尚無理想治療方案，臨床以西醫(yī)激素替代治療為主[8～9]，采用戊酸雌二醇及地屈孕酮片口服治療。戊酸雌二醇及地屈孕酮片口服因肝臟首過效應(yīng)可導(dǎo)致藥物作用于雌激素受體時(shí)濃度降低，致使療效有限，且增大劑量可加重肝臟負(fù)擔(dān)，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

DOR可歸屬于中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過少、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)”等范疇，“腎氣盛、天癸至、任通沖盛、月事以時(shí)下”，“經(jīng)閉不行三候：一則脾胃有損傷……急宜補(bǔ)脾益血、血充氣足經(jīng)自行”，提示DOR病因病機(jī)與心、腎、脾等五臟均有牽連，主要?dú)w因于肝、脾、腎三臟，與“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸，女性月經(jīng)及妊娠生理病理密切相關(guān)[10]。故宜以補(bǔ)腎為主要治則，兼以活血補(bǔ)氣、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)之品。經(jīng)典名方黃連阿膠湯加減所制的坤泰膠囊用于治療DOR較為契合，本研究探討采用人工周期療法聯(lián)合坤泰膠囊治療DOR患者的效果。

DOR患者因卵泡數(shù)目降低，卵巢E2分泌不足，通過下丘腦-垂體-卵巢軸內(nèi)分泌系統(tǒng)負(fù)反饋機(jī)制可刺激垂體分泌FSH、LH，進(jìn)而提高FSH、LH水平。本研究結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，觀察組治療后E2水平上升，F(xiàn)SH、LH水平下降。提示人工周期療法聯(lián)合坤泰膠囊有助于改善DOR患者激素水平。分析原因，坤泰膠囊含熟地黃、黃連、黃芩、茯苓、阿膠、白芍等六味中藥，君藥之熟地黃奏養(yǎng)腎補(bǔ)血滋陰之功；臣藥之黃連具有補(bǔ)腎滋陰之效，白芍、阿膠有補(bǔ)血斂陰之用，可佐熟地黃增強(qiáng)益腎、補(bǔ)血斂陰效果；佐藥之黃芩發(fā)揮養(yǎng)胃健脾、清熱燥濕之效果，茯苓具有養(yǎng)胃益脾、寧心安神之效用[11]。縱觀全方，以養(yǎng)腎貫穿始終，兼顧補(bǔ)益心、肝、脾，且滋陰清熱，有助陰陽(yáng)調(diào)和，補(bǔ)血活氣，故有利于DOR患者激素水平改善，這與楊曼春[12]的研究相吻合。進(jìn)一步分析人工周期療法聯(lián)合坤泰膠囊治療對(duì)DOR患者卵巢儲(chǔ)備功能的影響，結(jié)果顯示，觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度及AFC顯著高于對(duì)照組。表明DOR患者應(yīng)用人工周期療法聯(lián)合坤泰膠囊治療，卵巢儲(chǔ)備功能有所增強(qiáng)。分析原因，戊酸雌二醇、地屈孕酮片經(jīng)人工周期療法可刺激子宮內(nèi)膜增生，增加子宮內(nèi)膜厚度，有利于精子著床[13]。而輔以坤泰膠囊可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步提升卵巢儲(chǔ)備功能。坤泰膠囊經(jīng)高效液相色譜法分析化學(xué)組分共計(jì)獲得21種化合物，以生物堿類、黃酮類居多，且作用靶點(diǎn)集中于卵巢、子宮內(nèi)膜及乳腺等組織，可參與下丘腦-垂體-卵巢軸過程，從而起到內(nèi)分泌調(diào)節(jié)效果，進(jìn)而改善卵巢儲(chǔ)備功能。這與徐嵐等[14]研究認(rèn)為坤泰膠囊可增加卵巢體積，調(diào)節(jié)激素水平以改善卵巢儲(chǔ)備功能有一定相似。而本研究中觀察組治療后卵巢體積均未見顯著變化，可能與僅治療3個(gè)周期，時(shí)間較短有關(guān)。人工周期療法聯(lián)合坤泰膠囊治療一定程度降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，可見該方案具有較高安全性，這與相關(guān)研究[15]的結(jié)論類似。至于臨床妊娠率未體現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能為隨訪時(shí)間較短所致。

綜上所述，DOR患者應(yīng)用人工周期療法聯(lián)合坤泰膠囊治療，可改善激素水平，提升卵巢儲(chǔ)備功能，且不良反應(yīng)少，安全性好，可一定程度提高臨床妊娠率。